ВИЧ и лимфома

Лимфома означает рак лимфоцитов иммунной системы и обычно в первую очередь проявляется в лимфатических узлах (в отличие от других видов рака иммунной системы, таких как лейкемия), хотя могут поражаться и другие части тела. Это сложное злокачественное новообразование для диагностики и лечения, и опыт в области как ВИЧ, так и лимфомы важен для достижения наилучших результатов.

Первоначально эта статья была опубликована в информационном бюллетене NAM “Обновление о лечении ВИЧ”, который издавался с 1992 по 2013 год. Этой статье более 13 лет. Ознакомиться с более свежими статьями на эту тему

Автор Мэтт Шарп рассказывает HTU о группе видов рака, которые по-прежнему вызывают преждевременную смерть у людей с ВИЧ, хотя показатели излечения улучшаются.

Слово на букву “Р”

Тим Хорн в настоящее время является президентом aidsmeds.com, американского информационного веб-сайта по ВИЧ. В 1997 году он был очень болен. Вскоре у него обнаружили разновидность рака, называемую лимфомой.

“У меня была ночная потливость, легкая лихорадка и диарея, которые казались совершенно необычными. Анализы крови показали резкое повышение уровня двух маркеров: мочевой кислоты и лактатдегидрогеназы.

В начале эпидемии СПИДа лимфома часто выявлялась у людей с ВИЧ на очень поздней стадии и, как правило, была неизлечимой. Неходжкинская лимфома (НХЛ), разновидность СПИДА, определяющая смертность от СПИДа, была причиной каждого шестого случая смерти от СПИДа.

“У моего врача хватило здравого смысла изначально не произносить слово на букву “С”, но я решил, что он ищет что-то зловещее, когда он назначил немедленную компьютерную томографию. Сорок восемь часов спустя он позвонил и сказал, что у меня в толстой кишке два образования и что мне обязательно нужно обратиться к онкологу. После еще нескольких обследований мне поставили диагноз ”неходжкинская лимфома”.”

Сегодня антиретровирусные препараты, химиотерапия и другие новые методы лечения помогают победить это заболевание. Однако важно с самого начала признать, что лимфома по-прежнему представляет угрозу для жизни: чем раньше ее диагностируют и начнут лечить, тем лучше.

Определения

Существует несколько различных типов лимфомы, различающихся по типу пораженных клеток, типу раковых клеток, в которые они превращаются, и способу распространения рака.

Лимфома Ходжкина (или болезнь Ходжкина) характеризуется развитием раковых клеток, называемых клетками Рида-Штернберга, которые обычно развиваются из В-лимфоцитов, клеток костного мозга, секретирующих антитела. Болезнь Ходжкина имеет тенденцию медленно распространяться по лимфатическим сосудам от одного лимфатического узла к другому и не проявляется в нелимфатических органах до очень поздней стадии заболевания (на которой, к сожалению, ее иногда диагностируют). Лимфома Ходжкина не является заболеванием, определяющим развитие СПИДа.

Любая лимфома, которая не является лимфомой Ходжкина, классифицируется как неходжкинская лимфома (НХЛ). Восемьдесят процентов случаев этой категории приходится на тип рака, называемый диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. Но она включает в себя несколько более редких видов рака, таких как лимфома Беркитта, очень агрессивная лимфома, которая встречается в 16% случаев НХЛ у людей с ВИЧ, в отличие от 2% среди населения в целом.

Сюда же относится первичная лимфома центральной нервной системы, часто быстро приводящая к летальному исходу форма опухоли головного мозга. Раньше это встречалось у 10% больных СПИДом, обычно при количестве CD4 менее 50, но в последние годы заболеваемость значительно снизилась, даже по сравнению с другими лимфомами, и в настоящее время это редкое заболевание, определяющее СПИД.

До 30% типов НХЛ еще предстоит определить; категории основаны на том, что удалось идентифицировать в референтных лабораториях на данный момент, и не все лимфомы можно отнести к определенному типу.

Что вызывает лимфому?

Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), тот же вирус, который вызывает инфекционный мононуклеоз (железистую лихорадку), является причиной большинства НХЛ и всех случаев лимфомы Ходжкина, возникающих у людей, живущих с ВИЧ. Нет смысла пытаться избежать ВЭБ: 95% взрослых людей в какой-то момент были инфицированы этим вирусом, обычно без симптомов. В клетках лимфомы обнаруживаются высокие концентрации ВЭБ.

ВЭБ раньше был известен как вирус герпеса человека 4 (HHV-4). Аналогичный вирус, HHV-8, также известный как KSHV, является вирусом, вызывающим СПИД-определяющий рак – саркому Капоши, а также очень редко является причиной НХЛ у людей, живущих с ВИЧ.

Современные исследования посвящены изучению патогенеза лимфомы, того, почему она является постоянной проблемой даже у здоровых ВИЧ-инфицированных людей, и почему ВЭБ вызывает превращение клеток в раковые у одних людей, но не у других.

Насколько это распространено?

В эпоху комбинированной терапии НХЛ у людей с ВИЧ стала менее распространенной, хотя заболеваемость ею снижалась не так быстро, как другими видами рака, вызывающими СПИД, поэтому она является причиной более высокой доли смертей, чем раньше. Швейцарское когортное исследование по ВИЧ, проведенное в 2008 году3, показало, что ежегодная заболеваемость НХЛ снизилась с 1,36% до начала комбинированной терапии до 0,18% в год в 2002-2006 годах (один случай на 555 пациентов в год). Он по-прежнему в 23 раза чаще встречается у людей с ВИЧ, чем среди населения в целом.

Напротив, лимфома Ходжкина стала более распространенной у людей с ВИЧ. В одном когортном исследовании, проведенном в США, ежегодная заболеваемость лимфомой Ходжкина у людей с диагнозом СПИД (в отличие от ВИЧ) в период с 1996 по 2006 год составляла 0,5% в год и на самом деле была менее распространена у людей с низким уровнем CD4, чем у людей с высоким уровнем CD4.4 За это время уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией увеличился в три раза, и она примерно в десять раз чаще встречается у людей с ВИЧ, чем среди населения в целом.

Прогноз

Тим Хорн задался вопросом, как можно диагностировать заболевание, определяющее СПИД, при количестве CD4 в 450.

“[Я был] опустошен, потому что знал, что в конце 90-х выживаемость при НХЛ у людей с ВИЧ была сравнима с подбрасыванием монеты – 50%-ная вероятность смерти в течение года, что усугублялось довольно кинематографичным представлением о том, на что будет похоже заболевание раком и его лечение”.

НХЛ излечивается в 40-50% случаев с помощью стандартной химиотерапии. Одно исследование заболеваемости и смертности от лимфомы, проведенное с момента введения комбинированной терапии против ВИЧ в 2006 году, показало, что более половины (59%) ВИЧ-положительных пациентов с НХЛ умерли в течение двух лет после постановки диагноза, по сравнению с 29% ВИЧ-отрицательных пациентов с НХЛ.кратное увеличение смертности за два года.

Антиретровирусная терапия оказала существенное влияние именно на НХЛ и сегодня рекомендуется как часть общего лечения обоих заболеваний, но НХЛ остается серьезным заболеванием.

Однако применение новых противораковых препаратов, таких как ритуксимаб (Ритуксан или Мабтера), позволило увеличить двухлетнюю выживаемость до 75% и более. Лимфома Ходжкина, как правило, менее агрессивна, и двухлетняя выживаемость в одной группе пациентов составляет 81%.

Пятьдесят четыре процента людей с ВИЧ и лимфомой Ходжкина имеют неопределяемую вирусную нагрузку. Предполагается, что восстановление иммунитета, вызванное лечением от ВИЧ, на самом деле может обеспечить особый вид иммунного стимула для распространения ВЭБ и/или для роста клеток лимфомы и превращения их в раковые в ответ на его распространение.

В европейском исследовании (COHERE) за людьми с ВИЧ наблюдали, чтобы выяснить, у скольких из них, несмотря на антиретровирусную терапию, может развиться лимфома Ходжкина. Частота развития болезни Ходжкина была одинаковой у людей, принимавших антиретровирусные препараты или не принимавших их, но количество клеток CD4 резко снижалось до постановки диагноза болезни Ходжкина у людей, получавших терапию, несмотря на то, что вирусная нагрузка у них не определялась. Это может быть полезным показателем для наблюдения. И наоборот, у людей с диагнозом НХЛ не наблюдалось такого снижения количества CD4-клеток до постановки диагноза.

Симптомы

Чаще всего увеличение лимфатических узлов является основным симптомом большинства лимфом. Узел может быть твердым, неподвижным или едва подвижным и безболезненным.

В-симптомы – это группа классических симптомов, которые могут присутствовать у людей с лимфомой, типичных для многих других инфекций, поскольку они являются частью иммунного ответа. К ним относятся лихорадка, ночная потливость и потеря веса, которые наблюдаются в 60-80% случаев. Слабость, утомляемость и быстрое ухудшение физического состояния – обычное явление.

Неходжкинская лимфома с большей вероятностью вызывает системные (нелокальные) симптомы, чем лимфома Ходжкина.

Могут быть поражены все части тела, но часто поражаются желудочно-кишечный тракт, печень и костный мозг, поэтому могут возникать боли в костях, внутренние кровотечения и боли в животе. Головная боль без повышения температуры является основным симптомом поражения центральной нервной системы. Сочетание многих из этих симптомов можно ожидать при всех типах лимфом.

Диагноз

Важно как можно скорее выявлять любые подозрения на лимфому, так как более раннее выявление приводит к лучшим результатам. Биопсия лимфатического узла должна быть выполнена как можно скорее в специализированной лаборатории, имеющей опыт выявления лимфом. Это небольшая операция, обычно проводимая под общим наркозом.

Пациентам, как правило, также сдают анализы крови и делают рентген грудной клетки, чтобы проверить общее состояние их здоровья. Если биопсия покажет наличие лимфомы, будут проведены дополнительные анализы, чтобы определить, распространилась ли болезнь на другие части тела. Это может включать сканирование, ультразвуковое исследование и биопсию костного мозга.

Диагностика лимфомы должна включать определение ее подтипа, чтобы определить, как размножаются конкретные раковые клетки и какие маркеры экспрессируются в клетках. Вся эта информация необходима для выработки соответствующих рекомендаций по лечению.

При любом виде рака стадия имеет решающее значение для определения того, как далеко продвинулась опухоль. В системе классификации лимфом Анн-Арбора выделяют стадии от I до IV (I стадия – наименее прогрессирующая), и существует разделение на категории, известные как симптоматические и бессимптомные.

УЗИ брюшной полости, компьютерная томография и биопсия костного мозга – все это важные диагностические инструменты. У людей с ВИЧ также необходимо оценить количество CD4, вирусную нагрузку, анализ крови, маркеры воспаления, мочевую кислоту, печеночные и почечные маркеры и уровень электролитов. Необходимо также проверить сердечную деятельность, поскольку некоторые химиотерапевтические препараты токсичны для сердца.

Лечение и новые направления

Лечение Тима было агрессивным.

“Лечение для меня началось на ура. Поскольку я не проходил курс лечения от ВИЧ, мне нужно было начать немедленно, что само по себе было достаточно плохо в то время. Мне пришлось начать два разных вида химиотерапии: месяц спинномозговых инфузий цитарабина [см. глоссарий] для лечения (возможного) рака в моем костном мозге и предотвращения его миграции в головной мозг, и полная доза CHOP [см. глоссарий], проводимая 21-дневными циклами”.

Необходимо тщательное и раннее лечение, поскольку лимфомы часто быстро прогрессируют. Иногда для определения стадии заболевания может потребоваться слишком много времени, чтобы дождаться получения этой информации перед началом лечения. При любой лимфоме, вызванной ВИЧ, сначала следует провести химиотерапию с целью достижения ремиссии (остановки или обращения вспять прогрессирования рака). Хирургического вмешательства или облучения недостаточно.

Лечение НХЛ

В Европе рекомендуется химиотерапия CHOP [см. глоссарий]. Обычно в состав химиотерапии добавляют антибиотики, поскольку при химиотерапии снижается количество лейкоцитов, что является ключом к борьбе с инфекциями. Химиотерапия может вызвать боль во рту; слизистые оболочки полости рта можно лечить с помощью ополаскивателей для рта и противогрибкового препарата амфотерицин, назначаемого для местного применения, если у пациента развивается грибковая молочница. Филграстим (G-CSF) может быть назначен во избежание развития опасно низкого уровня лейкоцитов в крови (нейтропении).

Три из четырех препаратов CHOP необходимо вводить капельно, но пациентов можно обучить самостоятельно принимать их дома или пригласить на помощь онкологическую сестру из такой организации, как Macmillan. EPOCH [см. глоссарий] может рассматриваться как альтернативный препарат, но дополнительный препарат, этопозид, необходимо назначать пациентам в стационаре, поскольку при слишком быстром введении он может вызвать резкое падение артериального давления.

Во многих из этих схем лечения существует четкий компромисс между токсичностью и эффективностью. Большинство побочных эффектов CHOP и других схем лечения лимфомы характерны для химиотерапии рака: выпадение волос, тошнота (иногда сильная), раздражение кожи, боль в месте введения и повышенная уязвимость к другим инфекциям. Это связано с тем, что лекарства, которые останавливают рост раковых клеток, являются тупыми инструментами и, как правило, повреждают и здоровые клетки иммунной системы.

У людей, живущих с ВИЧ, у которых затем диагностируется НХЛ, нет никаких сомнений в том, что они должны начать антиретровирусную терапию как можно скорее, если они еще не проходят лечение: в одном исследовании, проведенном в 2001 году, двухлетняя выживаемость пациентов с ВИЧ, получавших антиретровирусные препараты и CHOP, составила 75% по сравнению с предыдущим исследованием. при этом 34% пациентов получали только CHOP9.

Показатели смертности среди ВИЧ-позитивных пациентов с неходжкинской лимфомой по-прежнему выше, чем среди ВИЧ-негативных людей с раком, но более высокий уровень CD4 (и отсутствие в анамнезе заболеваний, определяющих СПИД) снижает риск смерти. Несколько исследований показали положительные результаты, и в некоторых случаях наблюдалась полная ремиссия даже без химиотерапии. Следует избегать приема некоторых АРВ-препаратов, особенно АЗТ, поскольку они могут повредить костный мозг и вызвать подавление иммунитета.

Ритуксимаб (Ритуксан или Мабтера) – это препарат, который становится все более распространенным при химиотерапии лимфомы. Это повышает эффективность и продолжительность реакции по сравнению с обычной химиотерапией и обычно применяется в сочетании со стандартной химиотерапией. Ритуксимаб – это антитело, которое прикрепляется к В-клеткам и уничтожает только те из них, которые становятся злокачественными при большинстве типов лимфомы, но поскольку он также атакует здоровые В-клетки и может вызвать более длительное истощение В-клеток, это может привести к серьезному дефициту определенного типа иммунной системы. клетки называются нейтрофилами. В одном рандомизированном контролируемом исследовании ритуксимаба у пациентов с ВИЧ, которые также получали EPOCH и терапию для борьбы с побочными эффектами, частота двухлетней ремиссии составила 75% по сравнению с 55% без применения ритуксимаба.

Лимфома Беркитта настолько опасна, что применяются более интенсивные методы лечения. Они часто высокотоксичны и могут потребовать стационарного наблюдения. Снижение иммунного статуса или оппортунистические инфекции не обязательно должны препятствовать лечению. Агрессивность является ключевым фактором, поскольку стандартная химиотерапия обычно неэффективна. На конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI) 2011 года было представлено исследование, показывающее, что двухлетняя ремиссия составила 81% у пациентов в Испании и Германии, получавших химиотерапию на основе метотрексата, одного из старейших препаратов для химиотерапии рака, в сочетании с ритуксимабом, цитарабином и другими противораковыми препаратами, ифосфамид.13 Однако метотрексат является тяжело переносимым препаратом, и пациенты испытывали значительные токсические эффекты, включая сильное подавление иммунитета, кровотечения и болезненное воспаление слизистых оболочек.

Лечение болезни Ходжкина

При лимфоме Ходжкина рекомендуются различные схемы химиотерапии. Чаще всего используется либо схема, известная как ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин, внутривенная инфузия), либо ChlVPP (комбинация хлорамбуцила, винбластина, прокарбазина и преднизолона – винбластин вводится внутривенно, а остальные препараты в виде таблеток, которые можно принимать дома). Некоторые онкологи используют другую стратегию химиотерапии, известную как BEACOPP, разработанную немецкой исследовательской группой по изучению Ходжкина, хотя она более токсична.

Одним из наиболее радикальных методов лечения лимфомы является трансплантация аутогенных стволовых клеток.Перед химиотерапией рака стволовые клетки из костного мозга пациента собирают и выращивают в культуре. Затем их повторно вводят после химиотерапии в надежде, что они будут расти и созревать, превращаясь в свободную от рака популяцию лимфатических клеток. В одном исследовании 56% ВИЧ-инфицированных пациентов, перенесших лимфому, были живы и не имели признаков рецидива почти через три года после постановки диагноза. Этот метод аналогичен методу, использованному для лечения ВИЧ в случае с “берлинским пациентом”, о котором мы рассказывали в предыдущих выпусках HTU, хотя в данном случае повторно вводимые стволовые клетки принадлежат самому пациенту, а не кому-либо другому.

Заключение: жизнь после лимфомы

Многое из этого может показаться пугающим и мрачным, но, как и в случае со многими видами рака, показатели выживаемости после большинства видов лимфомы заметно улучшились даже с тех пор, как Тим Хорн сам столкнулся с этим заболеванием, и, учитывая, что в настоящее время изучается множество новых методов лечения рака, они будут продолжать расти. Мы оставим последнее слово за Тимом:

“Хотя я бы никому не пожелал такого опыта, я знаю две вещи.

“Во-первых, лимфому можно вылечить, и мы прошли очень долгий путь в ее лечении и устранении побочных эффектов с тех пор, как мне поставили диагноз в 1997 году.

“Во-вторых, забудьте о том, что, по вашему мнению, вы знаете о том, что значит проходить диагностику и лечение от любого вида рака. Это заболевание, как и многие другие, поддается лечению в течение многих лет и, к счастью, в ряде случаев излечивается.

“В случае выявления рака руководствуйтесь тем, что вы, вероятно, уже знаете как человек, живущий с ВИЧ. Ставьте себя на первое место; боритесь за достойное, квалифицированное медицинское обслуживание; разбирайтесь в своем лечении; опирайтесь на поддержку друзей и семьи; и проживайте каждый день так, как будто это важно”.

Глоссарий

Лимфатическая система – это система сосудов в организме, которые регулируют жидкость в тканях, распределяют жиры по клеткам и действуют как основные транспортеры для клеток иммунной системы и раковых клеток у людей, больных раком.

Лимфатические узлы – это набор небольших органов в форме бобов, расположенных по всему телу, которые отфильтровывают инородные тела, анализируют их на предмет возможного вреда и служат гарнизонами и тренировочными площадками для иммунных клеток.

Лимфома – это рак лимфатической системы и особенно лимфатических узлов, при котором находящиеся внутри иммунные клетки становятся раковыми клетками.

Лимфома Ходжкина (или болезнь Ходжкина) Специфический вид лимфомы, обычно локализующийся в лимфатических узлах, характеризующийся определенным типом раковых клеток и медленно распространяющийся от одного узла к другому. Не является определяющим для СПИДа.

Неходжкинская лимфома (НХЛ) – все другие виды лимфомы, характеризующиеся тем, что различные клетки становятся злокачественными и поражают другие части тела, которые могут быть сильно разделены. У людей с ВИЧ-инфекцией можно определить наличие СПИДа.

Цитарабин – цитозинарабинозид, препарат-аналог нуклеозида, используемый для борьбы с НХЛ.

НАЗНАЧЬТЕ курс из четырех противораковых препаратов, используемых в качестве стандартной терапии лимфомы: циклофосфамид, адриамицин (гидроксидаунорубицин), винкристин (онковин) и преднизолон. Его вводят четырьмя-шестью циклами по три-шесть недель каждый. Все препараты вводятся внутривенно, за исключением преднизолона.

EPOCH CHOP плюс еще один препарат, топозид.

Филграстим Также называемый G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), это природный иммуностимулирующий белок, который теперь можно производить искусственно и который используется для укрепления частей иммунной системы, поврежденных химиотерапией рака.

Ритуксимаб – препарат на основе моноклональных антител, который в настоящее время используется в качестве дополнения к препаратам CHOP и EPOCH. Он выявляет и уничтожает раковые клетки, экспрессирующие определенный сигнал роста.

Список литературы

Ли Б., Бауэр М. и др. Лимфома, связанная с ВИЧ. HIV Therapy 4(6): 649-659, 2011.
Основная структура этого материала была взята из злокачественных лимфом Хоффмана С. от Хоффмана К. и Рокстро Дж. (редакторы): ВИЧ, 2010, стр. 410-432. Медицинский центр, Гамбург, 2010. Смотрите http://hivbook.com/hivbook-2010.pdf
Полесель Дж. и др. Заболеваемость неходжкинской лимфомой в Швейцарском когортном исследовании по ВИЧ до и после высокоактивной антиретровирусной терапии. СПИД. 22(2):301-6, 2008.
Биггар Р.Дж. и др. Лимфома Ходжкина и иммунодефицит у лиц с ВИЧ/СПИДом. Кровь. 108(12): 3786-3791, 2006.
Лонг Дж. Л. и др. Частота и исходы злокачественных новообразований в эпоху ВААРТ в городской популяции ВИЧ-инфицированных людей. AIDS 22: 489-496, 2008.
Чао С. и др. Выживаемость пациентов с неходжкинской лимфомой с ВИЧ-инфекцией и без нее в эпоху комбинированной антиретровирусной терапии. СПИД 17;24(11):1765-70, 2010.
Lee, 2011, указ. соч.
Эггер М. и др. Лимфома Ходжкина, связанная с ВИЧ, в эпоху комбинированной антиретровирусной терапии: заболеваемость, исходы и эволюция CD4+ Т-клеточных лимфоцитов. Возбудитель рака 5 (Дополнение 1): A34, 2010.
Наварро Дж. Т. и др. Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на реакцию на лечение и выживаемость пациентов с неходжкинской лимфомой, связанной с синдромом приобретенного иммунодефицита, получавших циклофосфамид, гидроксидоксорубицин, винкристин и преднизолон. Брит Джей Гематол. 112: 909-915. 2001.
Лим СЕНТ и др. Факторы прогноза при диффузной крупноклеточной лимфоме, связанной с ВИЧ: до и после высокоактивной антиретровирусной терапии. Клиника онкологии. 23(33):8477-8482, 2005.
Абулафия Д.М. и др. Высокоактивная антиретровирусная терапия как единственный метод лечения первичной лимфомы центральной нервной системы, связанной со СПИДом: клинический случай, имеющий значение для лечения. Помощь больным СПИДом и ЗППП 21: 900-907, 2007.
Спарано Дж.А. и соавт. Ритуксимаб и сопутствующая терапия EPOCH высокоэффективны при ВИЧ-ассоциированной В-клеточной неходжкинской лимфоме. Кровь 115: 3008-3016, 2010.
Феткенхойер Г. и др. Высокодозная химиотерапия на основе MTX, включая ритуксимаб, высокоэффективна у ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфомой Беркитта. 18-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Бостон, тезисы 860, 2011.
Бальсалобре П. и др. Трансплантация аутологичных стволовых клеток пациентам с лимфомой, связанной с ВИЧ. J Clin Oncol 27: 2192-2198, 2009.