Первоначально эта статья была опубликована в информационном бюллетене “Обновление лечения ВИЧ”, который публиковался NAM в период с 1992 по 2013 год.
Этой статье более 13 лет. Ознакомиться с более свежими статьями на эту тему
В качестве первого шага к излечению пациенты получают клетки, защищенные от ВИЧ
Терапия, которая могла бы стать первым шагом на пути к излечению от ВИЧ-инфекции, привела к значительному увеличению количества CD4 у людей с устойчиво низким уровнем, что привело к изменению их иммунной системы на такую же, как у людей без ВИЧ.
Джей Лалезари и его коллеги использовали ферменты, называемые нуклеазами цинкового пальца, чтобы отключить ген, продуцирующий молекулу CCR5 на поверхности некоторых иммунных клеток. ВИЧ-1, наиболее распространенный тип ВИЧ, может инфицировать клетку только молекулами CCR5.
У шести человек были изъяты Т-клетки, тип иммунных клеток, включающий клетки CD4, и заражены в пробирке искусственным вирусом, содержащим нуклеазы цинкового пальца, которые физически “вырезали” молекулу CCR5. Т-клетки были повторно введены пациентам. Через 90 дней до 7% CD4-клеток показали делецию CCR5.
Измененные CD4-клетки внедрялись и размножались аналогично нормальным Т-клеткам. У пяти человек наблюдалось значительное, устойчивое увеличение CD4, в среднем около 200 клеток/мм3.
Соотношение клеток CD4 к CD8, которое обычно меняется на обратное у людей с ВИЧ, нормализовалось у пяти участников.
Все шестеро проходили лечение от ВИЧ. В следующем исследовании этот подход будет опробован на людях, не получающих лечение, чтобы выяснить, нарушит ли создание Т-клеток, устойчивых к инфекции, цепочку вирусообразования и снизит вирусную нагрузку на ВИЧ.
Если это произойдет, защищенные клетки будут размножаться, в то время как восприимчивые клетки будут инфицированы ВИЧ и погибнут. Это может привести к “функциональному излечению”, по крайней мере, у людей, у которых есть только вирус, связанный с CCR5.
Новый препарат нацелен на первый этап заражения
ВИЧ-инфекция проходит три стадии. Вирус захватывает молекулы CD4 на иммунных клетках. Затем он приближается к поверхности клетки и связывается с молекулами корецепторов (CCR5 или CXCR4). Наконец, он сливается с клеточной мембраной и высвобождает генетический материал в клетку. Препарат маравирок (Целсентри) воздействует на вторую стадию, а Т-20 (энфувиртид, Фузеон) ингибирует третью. BMS-663068 является блокатором CD4, предотвращающим первый шаг. Он связывается с гликопротеином (gp120) в “оболочке” ВИЧ-1, препятствуя его прикреплению к рецептору CD4.
В первом исследовании препарата приняли участие 50 человек с ВИЧ-инфекцией группы В. У них среднее количество CD4 составляло 432 клетки/мм3, а вирусная нагрузка – не менее 5000 копий/мл. Примерно две трети из них не нуждались в лечении; другая треть не получала лечения от ВИЧ по крайней мере в течение восьми недель.
За восемь дней исследования вирусная нагрузка BMS-663068 снизилась в сорок-шестьдесят раз, а количество клеток CD4 увеличилось с 28 до 106 клеток/мм3.
Результаты показали, что абакавир можно принимать один раз в день и что в усилении приема ритонавира нет необходимости. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и кожная сыпь, в основном легкой степени.
Абакавир менее эффективен у пациентов с низким уровнем CD4
Исследование, представленное на CROI, представляло собой непосредственное сравнение частоты неудач лечения у пациентов, принимавших абакавир/3TC (Кивекса) в качестве терапии первой линии и тенофовир/FTC (Трувада). Было обнаружено, что прием Кивексы приводил к более высокой частоте неудач при лечении пациентов с высокой вирусной нагрузкой, низким уровнем CD4 или с обоими факторами, в то время как все пациенты, получавшие Труваду, одинаково хорошо себя чувствовали.
Это исследование важно, поскольку тенофовир, как в отдельности, так и(Виреад), такой же, как Трувада, или, в сочетании с эфавирензом, как Атрипла в одной таблетке, является наиболее широко назначаемым препаратом против ВИЧ в развитых странах. Однако из соображений экономии лондонские уполномоченные по борьбе с ВИЧ решили начать принимать Кивексу новым пациентам (см. раздел “Назначение лекарств от ВИЧ в Лондоне“), если нет противопоказаний.
Некоторые исследования показали, что у людей, принимающих абакавир, повышена вероятность сердечных приступов, хотя другие с этим не согласны; другие исследования показали, что у людей с высокой вирусной нагрузкой (более 100 000 копий/мл) вероятность снижения вирусной нагрузки до неопределяемого уровня ниже.
В исследовании A5202 приняли участие 1857 человек, впервые получавших терапию либо препаратом Кивекса плюс плацебо-таблетка Трувада, либо препаратом Трувада плюс плацебо-таблетка Кивекса (также они были рандомизированы на эфавиренз или атазанавир).
Среднее количество CD4 в начале исследования составляло 230 клеток/мм3, при этом у 43% количество CD4 было ниже 200, а у 18% – ниже 50. Средняя вирусная нагрузка составила 50 000 копий/мл, а у 25% – более 100 000 копий/мл.
В целом, частота безуспешных попыток лечения у пациентов, получавших Труваду, была одинаковой, независимо от количества CD4 или вирусной нагрузки. Напротив, показатели у пациентов, получавших Кивексу, различались в зависимости от группы лечения. Они были аналогичны показателям при приеме Трувады – примерно 20% – у людей с вирусной нагрузкой ниже 100 000 копий/мл и количеством CD4 более 50 клеток/мм3; только этим людям следует назначать Кивексу в соответствии с новыми лондонскими соглашениями.
Однако частота неудач была выше у людей с исходной вирусной нагрузкой более 100 000 копий/мл, составляя в среднем 25% у тех, у кого количество CD4 превышало 50 клеток/мм3. Новым открытием стал особенно высокий процент неудачных попыток лечения препаратом Кивекса у людей, которые начинали с уровня CD4 ниже 50 клеток/мм3, независимо от вирусной нагрузки (от 35 до 40%), что в 2,44 раза выше, чем у людей с уровнем CD4 выше 50.
В ходе анализа, который учитывал такие факторы, как возраст и раса, Kivexa у пациентов с количеством CD4 менее 50 вероятность отказа от лечения оставалась на 75% выше, хотя этот показатель стал статистически незначимым.
Меняет ли диагноз рискованное поведение? Исследования расходятся во мнениях
Два исследования, представленные на CROI, показали, что мужчины-геи с диагнозом ВИЧ сократили количество половых контактов, которые могли бы привести к передаче инфекции. Хотя одно исследование (проведенное в Сан-Франциско)4 показало, что снижение рискованного поведения было глубоким и длительным, другое (проведенное в Амстердаме)5 показало, что оно было сравнительно незначительным и кратковременным.
В Амстердамском исследовании приняли участие 206 геев, отслеживая рискованное сексуальное поведение тех, кто заразился ВИЧ, в течение четырех лет до и четырех после постановки диагноза. В исследовании, проведенном в Сан-Франциско, за рискованным поведением 237 человек наблюдали с момента постановки диагноза в течение 12 лет.
В Амстердаме диагностика ВИЧ привела к немедленному, но относительно небольшому снижению (на 25%) числа незащищенных анальных половых актов (ЗППП). Доля мужчин, страдавших ИМП, в предыдущем году составляла 61% за четыре года до постановки диагноза, 72% в момент постановки диагноза и 53% через год после постановки диагноза, но через четыре года после постановки диагноза она вернулась к 61%.
Исследование, проведенное в Сан-Франциско, при подсчете числа партнеров, которые были у мужчин за предыдущие три месяца, показало, по-видимому, совершенно иную картину: десять на момент постановки диагноза; снижение до семи через два года; 8,5 через пять лет; затем снова снижение (3,5 через десять лет после постановки диагноза).
В этом исследовании также оценивался незащищенный анальный секс (UIAI – наиболее вероятная передача ВИЧ). Число партнеров с отрицательным или неизвестным статусом, с которыми мужчины имели UIAI, снизилось с 1,8 в начале исследования до 0,57 через год и только 0,14 через пять лет.
Исследователи подсчитали, что, не принимая во внимание подавление вирусной активности, мужчины из Сан-Франциско снизили риск заражения ВИЧ на 71% через год после постановки диагноза, на 87% через два года и на 92% через пять лет.
CROI, 2011
Чтобы узнать больше новостей с 18-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI), посетите веб-страницы CROI.
Помимо всех новостных репортажей (многие из которых связаны с тезисами докладов и веб-трансляциями на официальном сайте конференции), вы также можете ознакомиться с четырьмя краткими электронными бюллетенями, которые мы отправили с конференции. Они доступны на английском, французском, испанском, португальском, русском и румынском языках, их можно прочитать онлайн или скачать и распечатать в формате PDF.
Список литературы
- Лалезари Дж. и др. Успешное и стойкое приживление аутологичных CD4-Т-клеток ZFN-M-R5-D (SB-728-T) у ВИЧ-инфицированных лиц, получавших ВААРТ. 18-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Бостон, тезисы 46, 2011.
- Неттлс Р. и др. Фармакодинамика, безопасность и фармакокинетика BMS-663068: потенциально первого в своем классе перорального ингибитора прикрепления ВИЧ. 18-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Бостон, тезисы 49, 2011.
- Грант П. и др. Связь исходной вирусной нагрузки, количества CD4-клеток и вирусологического ответа на 4-й неделе с вирусологической неудачей в исследовании ACTG A5202. 18-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Бостон, аннотация 535, 2011.
- Валлабханени С. и др. Сероадаптивная тактика, применяемая ВИЧ-позитивными МСМ, может способствовать значительному и устойчивому снижению риска передачи ВИЧ после постановки диагноза. 18-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Бостон, тезисы 1038, 2011.
- Хейман Р.Л. и др. Изменения в сексуальном поведении после постановки диагноза ВИЧ среди МСМ, которые прошли сероконверсию до и после введения АРТ. 18-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Бостон, тезисы 1034, 2011.
