Последующий анализ результатов испытаний вакцины против ВИЧ, которые были недавно прекращены из-за того, что они не повлияли на уровень заражения, выявил более тревожную возможность: вакцина, хотя сама по себе и не могла вызвать ВИЧ-инфекцию, возможно, сделала некоторых участников более уязвимыми к ВИЧ. Окончательные данные показывают, что почти на 50% больше людей, получавших вакцину, заразились ВИЧ, чем те, кто получал плацебо.
Этой статье более 17 лет. Ознакомиться с более свежими статьями на эту тему
7 ноября на конференции Сети по испытаниям вакцин против ВИЧ (HVTN) был проведен круглый стол экспертов для анализа результатов испытания STEP, в ходе которого было выяснено, что более высокие показатели инфицирования среди реципиентов вакцины не были статистически значимыми: другими словами, они могли быть случайными колебаниями, вызванными исключительно случайностью.
Но, как показывает анализ, более высокие показатели заражения ВИЧ-инфекцией, по крайней мере, у некоторых добровольцев, получивших вакцину, тем не менее, скорее всего, являются реальными, чем случайными.
Если и существует реальная причина, мы пока не знаем, кроется ли она в вакцине или связана с поведенческими или демографическими различиями в исследуемой популяции.
Исследование STEP
В сентябре были прекращены два крупных испытания вакцины Merck V520 (см. этот отчет). В конечном итоге было установлено, что в ходе одного из них, исследования STEP, было зарегистрировано 49 случаев инфицирования у пациентов, получавших вакцину, и 33 – у тех, кто получал плацебо. Вскоре после этого испытания аналогичной вакцины в Южной Африке, проведенные компанией Phambili, были прекращены.
В исследовании STEP, которое началось в декабре 2004 года, приняли участие 1500 пациентов с высоким риском заражения ВИЧ в Северной и Южной Америке и Австралии. В основном это были геи и работницы секс-бизнеса. Шестьдесят два процента из них составляли мужчины, средний возраст – 29 лет.
Это была группа населения с высоким уровнем риска заражения ВИЧ половым путем. У половины женщин и 21% мужчин за предыдущие шесть месяцев было по меньшей мере 20 сексуальных партнеров; у 75% женщин и почти 60% мужчин за тот же период был незащищенный анальный или вагинальный секс; у каждой пятой женщины и у каждого третьего мужчины был незащищенный анальный или вагинальный секс. мужчины занимались сексом с кем-то, чей ВИЧ-статус они не знали.
В STEP была выявлена только одна инфекция у женщин-добровольцев. Хотя на первый взгляд это открытие выглядит ошеломляющим, оно не было выделено в анализе и, вероятно, отражает два факта: во-первых, женщины отставали от мужчин при пробном наборе, и у них было не так много времени, чтобы заразиться ВИЧ; во-вторых, это показывает, что при анальном сексе ВИЧ передается лучше. Приведенные ниже данные о ВИЧ-инфицированности относятся к мужчинам, участвовавшим в исследовании, и исключают одну инфицированную женщину.
Вакцина V520 состояла из последовательностей трех генов ВИЧ – gag, pol и nef, которые были заключены в оболочку аденовируса Ad5, вируса, вызывающего только симптомы обычной простуды, если он вообще их вызывает. Идея вакцины заключалась в заражении клеток аденовирусом, который затем, как и в случае с инфицированными клетками, выводил бы на их поверхность эпитопы – участки вирусного белка ВИЧ. Теоретически это должно было стимулировать клеточный иммунный ответ против ВИЧ, который, если бы появился настоящий вирус ВИЧ, по крайней мере, сдержал бы заражение и, возможно, остановил бы его.
Первоначальная новость, опубликованная 21 сентября, уже тогда была вдвойне разочаровывающей: не только не было никакой разницы в показателях инфицирования (на тот момент, по неполным данным, было известно, что 24 реципиента вакцины и 21 реципиент плацебо были инфицированы), но и вирусная нагрузка ВИЧ у инфицированных не изменилась на вакцина.
Была выражена надежда, что, по крайней мере, реакция CD8, вызванная вакциной, – реальный и измеримый эффект, который уже наблюдался в предыдущих исследованиях, – замедлит течение инфекции. Тот факт, что этого не произошло, заставил исследователей задаться вопросом, по словам Джуди Макэлратт из HVTN: “Была ли концепция вакцины против ВИЧ-1 на основе Т-клеток клинически недействительной, или отсутствие эффективности характерно для вакцины-кандидата против Ad5?”
Роль ранее существовавшего иммунитета
Однако последующий анализ результатов исследования принес худшие новости. Кажущееся незначительным превышение уровня ВИЧ-инфекции у тех, кто получал вакцину, стало выглядеть более значимым, когда результаты были распределены в соответствии с уровнем ранее существовавшего иммунитета добровольцев к вирусу Ad5.
Первоначально люди с высоким уровнем ранее существовавшего иммунитета к аденовирусу Ad5 были исключены из исследования STEP, но в августе 2005 года было принято решение удвоить объем исследования, когда в этой группе наблюдались приемлемые иммунные реакции. К марту 2007 года в исследовании приняли участие 3000 добровольцев, и приведенные ниже анализы основаны на данных 1503 добровольцев, которые получили по крайней мере одну инъекцию вакцины или плацебо, и 1363 добровольцев, которые получили по крайней мере две инъекции (полный график включал три инъекции в нулевой, один и шесть месяцев).
Добровольцы были разделены на четыре группы в зависимости от уровня антител к ad5 в их крови:
- Среди тех, у кого уровень антител был самым низким, 4% добровольцев заразились ВИЧ, независимо от того, получали ли они вакцину или плацебо.
- Среди лиц со средне-низким уровнем ВИЧ-инфекции 4,4% из тех, кто получил вакцину, заразились ВИЧ, но только 2,2% получили плацебо, а среди лиц со средне-высоким уровнем ВИЧ-инфекции заразились 6,1%, получавших вакцину, и 3,0%, получавших плацебо, таким образом, в обеих этих группах ВИЧ заразилось вдвое больше людей, получавших вакцину.
- Из тех, у кого был самый высокий уровень антител к ad5, 4,4%, получавших вакцину, по сравнению с 1,2%, получавших плацебо, заразились – в 3,5 раза больше, хотя в данном случае их число было очень небольшим (семь вакцинированных и двое получавших плацебо).
Во всех случаях доверительные интервалы совпадали, и ни один результат ни в одной категории не был близок к статистической значимости. Но направление изменений было постоянным – и вызывало тревогу.
Классическое определение “статистической значимости” заключается в том, что вероятность того, что наблюдаемые эффекты могут быть случайными, составляет менее одного к 20. Участники круглого стола услышали, что с вероятностью один к 17 более высокие показатели инфицирования ВИЧ, наблюдаемые у добровольцев мужского пола, у которых ранее был высокий уровень иммунитета к ad5, могли быть случайными, а не результатом действия вакцины. В этой группе 21 доброволец, получивший вакцину, заразился ВИЧ, по сравнению с девятью, получившими плацебо. В целом по группе добровольцев вероятность того, что это произойдет, составляла один шанс из 6,5.
Другая возможность, которую следует рассмотреть, заключается в том, что высокий иммунитет ad5 обеспечивал некоторую ранее существовавшую устойчивость к ВИЧ-инфекции в группе плацебо, которая была отменена вакциной. Если это принимается во внимание, то это означает, что как в группе вакцины, так и в группе плацебо есть некоторые характеристики, которые необходимо учитывать, и это создает “двустороннюю” возможность – это означает, что вероятность того, что наблюдаемые эффекты являются случайными, уменьшается вдвое.
Это означает, что существует один шанс из 13, что разница в показателях инфицирования, наблюдаемая у лиц с высоким иммунитетом к ad5, является случайным эффектом, и один шанс из 35, если рассматривать только мужчин, – в пределах статистической значимости.
Стив Селф из HVTN сказал, что классический тест на статистическую значимость полезен при проверке того, работает ли что-то. Но при оценке возможного вредного воздействия “значения вероятности, намного меньшие, чем обычные пороговые значения, все же дают некоторое представление о силе доказательств”.
Утверждение о том, что различия в показателях инфицирования объясняются случайностью, добавил он, было всего лишь “объяснением исключения” – другими словами, оно исключает другие переменные, которые исследователи могут измерить, но не исключает те, которые они не могут измерить или о которых не задумывались.
Кит Готтесдинер (Keith Gottesdiener) из Merck добавил: “Это различие клинически важно, по крайней мере, для одной подгруппы с высоким уровнем Ад5. Мне не нужны статистические данные, чтобы утверждать, что это важный фактор, который следует учитывать”.
Поведенческие и демографические различия
Какие различия были между группами добровольцев? Различий между группами, получавшими вакцину, и группами, принимавшими плацебо, не было: это было очень хорошо рандомизированное исследование. Но были существенные различия между группами с низким и высоким уровнем иммунитета к ad5. Люди с более высоким уровнем иммунитета к ad5, набранные во время второй волны набора, в два раза чаще были женщинами, почти в два раза реже белыми и гомосексуалистами и были несколько моложе. Мы знаем, что среди инфицированных уже есть гендерный разброс, но было ли это связано с полом, потому что больше женщин были чернокожими, или по какой-то другой причине?
Можно исключить одно: не было никаких различий в поведении между теми, кто получал плацебо, и теми, кто получал вакцину. Поскольку это было двойное слепое исследование, участники, получающие вакцину (или те, кто ее применяет), должны были правильно угадать, что они получили, а затем соответствующим образом изменить свое поведение. Сьюзан Бухбиндер из Калифорнийского университета в Сан-Франциско заявила, что нет никаких доказательств того, что происходит что-либо из этого.
Что касается различий в поведении между мужчинами с низким и высоким уровнем ранее существовавшего иммунитета к ad5, то можно было бы ожидать, что те немногие различия, которые были, например, более низкий уровень незащищенного анального секса среди мужчин с высоким уровнем иммунитета к ad5, защитят их от ВИЧ, а не подвергнут риску заражения.
Мужчины с высоким уровнем иммунитета к ad5 также были в два раза реже подвергались обрезанию. Это потенциально важный вывод. Почти две трети мужчин, участвовавших в исследовании (64%), были обрезаны. Без учета мужчин с неопределенным статусом лиц, подвергшихся обрезанию, было зарегистрировано по 26 случаев инфицирования у тех, кто прошел вакцинацию против обрезания, и у тех, кто прошел плацебо, но у необрезанных только шесть человек, получавших плацебо, заразились ВИЧ, по сравнению с 26, получавшими вакцину – последняя цифра представляет собой четырехкратный риск заражения ВИЧ при вакцинации по сравнению с плацебо, и на 56% больший риск для необрезанных по сравнению с обрезанными.. Более низкий показатель у мужчин, получавших плацебо, также интригует. Но все эти эффекты требуют дальнейшего изучения, и, опять же, ни одно различие не является статистически значимым.
Иммунные реакции
Были ли какие-либо различия в иммунном ответе между вакцинированными, которые заразились ВИЧ, и теми, кто этого не сделал? Есть предположение, что это может быть так.
Как и ожидалось, добровольцы с высоким уровнем ранее существовавшего иммунитета к ad5 имели более низкий иммунный ответ на вакцину против ВИЧ: около 72% добровольцев с низким иммунитетом и 54% добровольцев с высоким иммунитетом имели значительный иммунный ответ на любой из трех белков ВИЧ.
Но среди пациентов с высоким иммунитетом, которые заразились ВИЧ, только у 43% наблюдался иммунный ответ. Однако трудно увидеть какую–либо закономерность в этих иммунных реакциях – индивидуальная вариабельность намного выше, чем в группах, и, опять же, ни одно различие не имеет статистической значимости.
Другая рассматриваемая возможность заключается в том, что иммунные реакции, вырабатываемые на ВИЧ, были слишком узкими, чтобы справиться с большинством вирусов. В последующих исследованиях будут более подробно рассмотрены иммунные реакции, вырабатываемые у реципиентов вакцины, и почему они, по-видимому, не оказывали никакого влияния на ВИЧ.
Возможно, разница заключалась не в иммунных реакциях участников на вакцину, а в их уже существующих иммунных характеристиках. Одна из гипотез касается уровня корецепторов к ВИЧ.
Как у получателей вакцины, так и у получателей плацебо был более высокий уровень клеток CD4, экспрессирующих корецептор CCR5 к ВИЧ на своей поверхности, и, таким образом, они представляли собой мишени для заражения, если у них был высокий уровень иммунитета к ad5.
Примерно у трети вакцинированных с низким уровнем ad5-иммунитета были активированы CCR5-экспрессирующие CD4-клетки по сравнению с 40-45% у лиц с высоким уровнем ad5-иммунитета. Не было выявлено различий между теми, кто заразился ВИЧ, и теми, кто этого не сделал, за исключением вакцинированных с высоким иммунитетом к ad5, но у обследованных (18 человек) на самом деле был более низкий уровень активированных клеток CD4, экспрессирующих CCR5, чем у тех, кто не был инфицирован, – противоположность тому, что вы могли бы ожидать.
Однако роль CCR5 все еще рассматривается в качестве гипотезы, поскольку именно эти уровни клеток, экспрессирующих CCR5 в крови, и именно в месте заражения – в половых путях и прямой кишке – были бы важны.
Конечно, клетки CD4 и CD8, которые реагировали на вакцину, действительно попадали в сперму – в группе из двенадцати вакцинированных мужчин у четверых через 26 недель после вакцинации в сперме были обнаружены ВИЧ-специфические Т-клетки.
Могла ли вакцина стимулировать иммунную систему бесполезным образом – таким образом, что люди становились чувствительными к ВИЧ, а не иммунизированными?
Если это окажется правдой, это вызовет серьезную озабоченность, поскольку это может означать, что реципиенты вакцины V520 могут оставаться сверхчувствительными к ВИЧ в течение длительного времени – возможно, на всю оставшуюся жизнь. Иммунный ответ на вакцину, по-видимому, является длительным и лишь незначительно ослабел в группе лиц, впервые получивших вакцину, через два года после инъекции.
Завершение испытаний и последствия
Именно по этой причине существует определенная срочность в процессе “разблокирования” процесса STEP – информирования участников о том, получали ли они вакцину или плацебо. Это нелегко сделать в спешке, поскольку записи участников анонимизируются именно для того, чтобы избежать случайного или несанкционированного разблокирования.
Гленда Грей, ведущий национальный исследователь Phambili в Южной Африке, рассказала на конференции HVTN о процессе информирования 800 добровольцев, участвовавших в исследовании Phambili, – процессе, который занял две недели. Первоначально некоторые следователи STEP хотели приостановить судебное разбирательство, чтобы получить “чистые” данные, но после нескольких дней дебатов было принято решение отменить судебное разбирательство, и сейчас оно начинается.
Учитывая, что провал испытания STEP является одной из самых значительных неудач в области профилактических исследований за последние годы и что другие испытания по профилактике ВИЧ сопровождались противоречиями, реакция прессы была относительно сдержанной. Гленда Грей прокомментировала, что в “Вашингтон пост” был опубликован один неточный отчет, но в Южной Африке, где можно было ожидать противоречий, результаты были омрачены победой Южной Африки на чемпионате мира по регби.
Министр здравоохранения Южной Африки Манто Чабалала-Мсиманг объявил, что будущие испытания вакцины против ВИЧ в Южной Африке приостановлены, но, учитывая, что в большинстве предстоящих испытаний вакцины любого масштаба используется технология, аналогичная вакцине Merck, на испытания вакцины наложен мораторий, пока мы не поймем, что не сработало в испытаниях STEP. в этом есть смысл.
Неудачное испытание STEP завершило год разочаровывающих результатов профилактических испытаний, а несколько других испытаний, в том числе женской диафрагмы и бактерицидного сульфата целлюлозы, были прекращены из-за недостаточной эффективности. В исследовании CONRAD cellulose sulphate также было зарегистрировано больше случаев инфицирования во время вмешательства, чем в контрольной группе, хотя, опять же, это не было статистически значимым – смотрите этот отчет.
“Исследование Step – не первое, которое продемонстрировало эту тенденцию”, – сказал aidsmap Митчелл Уоррен из Коалиции по защите вакцин против СПИДа. “Эти цифры свидетельствуют о неприятной тенденции”.
Он согласился с тем, что было бы неплохо подвести итоги и приостановить предстоящие испытания эффективности профилактических технологий до тех пор, пока не будут найдены более эффективные средства защиты. “Нам необходимо установить очень высокий стандарт, прежде чем вкладывать необходимые ресурсы в еще одно исследование эффективности. Я не знаю, насколько высокой должна быть эта планка, но мы должны ее установить”.
В то же время он не считает, что испытание STEP само по себе следует рассматривать как провал. “По сути, потребовалось три года, чтобы получить ответ на вопрос об испытании эффективности вакцины, что является быстрым процессом для вакцины такого размера и является заслугой ее дизайна”, – говорит он. “Мы получили ответ. Нам это не понравилось, но это был ответ”.
Список литературы
Все презентации с сессии HVTN, посвященной изучению STEP, можно загрузить с сайта www.hvtn.org/science/1107.html
