Одной из основных причин, по которой было трудно разработать эффективную вакцину против ВИЧ, является то, что вирус очень быстро мутирует, что позволяет ему уклоняться от реакции антител, вызываемой вакцинами.
Об исследовании
Несколько лет назад исследователи Массачусетского технологического института показали, что введение серии возрастающих доз вакцины против ВИЧ в течение двухнедельного периода может помочь частично преодолеть эту проблему за счет образования большего количества нейтрализующих антител. Однако режим многодозовой вакцинации, вводимый в течение короткого времени, непрактичен для кампаний массовой вакцинации.
В новом исследовании исследователи обнаружили, что они могут достичь аналогичного иммунного ответа всего за две дозы, вводимые с интервалом в одну неделю. Первая доза, которая намного меньше, подготавливает иммунную систему к более мощному ответу на вторую, большую дозу.
В этом исследовании, проведенном путем объединения компьютерного моделирования и экспериментов на мышах, в качестве вакцины использовался белок оболочки ВИЧ. Однодозовая версия этой вакцины сейчас проходит клинические испытания, и исследователи надеются создать еще одну исследовательскую группу, которая будет получать вакцину по схеме из двух доз.
Объединив физические науки и науки о жизни, мы пролили свет на некоторые основные иммунологические вопросы, которые помогли разработать схему приема двух доз, имитирующую схему с несколькими дозами.
Аруп Чакраборти, профессор Института Джона М. Дойча Массачусетского технологического института и член Института медицинской инженерии и науки Массачусетского технологического института, а также Института Рагона Массачусетского технологического института, MGH и Гарвардского университета.
Этот подход можно также распространить на вакцины от других заболеваний, отмечает Чакраборти.
Чакраборти и Даррел Ирвин, бывший профессор биологической инженерии, материаловедения и инженерии Массачусетского технологического института и член Института интегративных исследований рака Коха, который сейчас является профессором иммунологии и микробиологии в Научно-исследовательском институте Скриппса, являются старшими авторами исследования, которое опубликовано в журнале Science Immunology. Ведущими авторами статьи являются Сачин Бхагчандани, доктор философии ’23 и Лиранг Ян, доктор философии ’24.
Нейтрализующие антитела
Ежегодно ВИЧ заражает более 1 миллиона человек во всем мире, и некоторые из этих людей не имеют доступа к противовирусным препаратам. Эффективная вакцина могла бы предотвратить многие из этих инфекций. Одна многообещающая вакцина, которая сейчас проходит клинические испытания, состоит из белка ВИЧ, называемого тримером оболочки, а также наночастиц, называемых SMNP. Наночастица, разработанная лабораторией Ирвина, действует как адъювант, помогающий вызвать более сильный ответ В-клеток на вакцину.
В клинических испытаниях эту вакцину и другие экспериментальные вакцины вводили всего в одной дозе. Однако появляется все больше доказательств того, что серия доз более эффективна для выработки антител широкого нейтрализующего действия. Схема из семи доз, по мнению исследователей, работает хорошо, потому что она имитирует то, что происходит, когда организм подвергается воздействию вируса: иммунная система вырабатывает сильный ответ по мере того, как в организме накапливается больше вирусных белков или антигенов.
В новом исследовании команда Массачусетского технологического института изучила, как развивается этот ответ, и выяснила, можно ли достичь того же эффекта, используя меньшее количество доз вакцины.
“Введение семи доз просто невозможно для массовой вакцинации”, – говорит Бхагчандани. “Мы хотели определить некоторые критические элементы, необходимые для успешного проведения этой возрастающей вакцинации, и выяснить, могут ли эти знания позволить нам сократить количество доз”.
Исследователи начали с сравнения эффектов одной, двух, трех, четырех, пяти, шести или семи доз, введенных в течение 12 дней. Первоначально они обнаружили, что в то время как три или более дозы вызывали сильную реакцию антител, две дозы – нет. Однако, изменив интервалы и соотношение доз, исследователи обнаружили, что введение 20 процентов вакцины в первой дозе и 80 процентов во второй дозе через семь дней дало такой же положительный эффект, как и при введении семи доз.
“Было ясно, что понимание механизмов, лежащих в основе этого явления, будет иметь решающее значение для будущего клинического применения”, – говорит Янг. “Даже если идеальное соотношение доз и сроки могут отличаться для людей, лежащие в основе механистические принципы, скорее всего, останутся прежними”.
Используя компьютерную модель, исследователи изучили, что происходит в каждом из этих сценариев дозирования. Эта работа показала, что при введении всей вакцины в виде одной дозы большая часть антигена расщепляется на фрагменты, прежде чем он достигнет лимфатических узлов. Лимфатические узлы – это то место, где В-клетки активируются, нацеливаясь на определенный антиген, в структурах, известных как зародышевые центры.
Когда в эти зародышевые центры попадает лишь небольшое количество интактного антигена, В-клетки не могут дать сильный ответ на этот антиген. Однако образуется очень небольшое количество В-клеток, которые вырабатывают антитела, нацеленные на интактный антиген. Таким образом, введение небольшого количества в первой дозе не приводит к “потере” большого количества антигена, но позволяет некоторым В-клеткам и антителам развиться. Если через неделю ввести вторую, более крупную дозу, эти антитела свяжутся с антигеном до того, как он сможет расщепиться, и доставят его в лимфатический узел. Это позволяет большему количеству В-клеток подвергнуться воздействию этого антигена и в конечном итоге приводит к образованию большой популяции В-клеток, которые могут воздействовать на него.
“При введении первых доз вырабатывается небольшое количество антител, и этого достаточно, чтобы затем они связались с вакциной последующих доз, защитили ее и направили в лимфатический узел. Так мы поняли, что нам не нужно вводить семь доз”, – говорит Бхагчандани. “Небольшая начальная доза генерирует это антитело, а затем, когда вы вводите большую дозу, оно снова может быть защищено, потому что это антитело связывается с ним и доставляет его в лимфатический узел”.
Стимуляция Т-клеток
Эти антигены могут оставаться в зародышевых центрах в течение нескольких недель или даже дольше, позволяя большему количеству В-клеток проникать внутрь и подвергаться их воздействию, что повышает вероятность развития различных типов антител.
Исследователи также обнаружили, что прием двух доз вызывает более сильную реакцию Т-клеток. Первая доза активирует дендритные клетки, которые способствуют воспалению и активации Т-клеток. Затем, когда поступает вторая доза, стимулируется еще больше дендритных клеток, что еще больше усиливает Т-клеточный ответ.
В целом, режим введения двух доз вакцины привел к пятикратному улучшению реакции Т-клеток и 60-кратному улучшению реакции антител по сравнению с однократной дозой вакцины.
“Сокращение стратегии “увеличения дозы” до двух прививок делает ее гораздо более практичной для клинического применения. Кроме того, в настоящее время разрабатывается ряд технологий, которые могут имитировать воздействие двух доз за один укол, что может стать идеальным решением для кампаний массовой вакцинации”, – говорит Ирвин.
В настоящее время исследователи изучают эту стратегию вакцинации на примере приматов. Они также работают над специальными материалами, которые могут обеспечить введение второй дозы в течение длительного периода времени, что может еще больше усилить иммунный ответ.
Исследование финансировалось при поддержке Института Коха (core). Грант от Национального института рака, Национальных институтов здравоохранения и Института Рагона Массачусетского технологического института, MGH и Гарварда.
Источник: Massachusetts Institute of Technology
Список литературы
Bhagchandani, S. H., et al. (2024) Two-dose priming immunization amplifies humoral immunity by synchronizing vaccine delivery with the germinal center response. Science Immunology. doi.org/10.1126/sciimmunol.adl3755.
