Одним из наиболее неожиданных сообщений, прозвучавших на пятнадцатой конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям в Бостоне в понедельник, стало сообщение о том, что аналог нуклеозида абакавир (Зиаген), по-видимому, увеличивает риск инфаркта миокарда (ИМ), или сердечного приступа, на 90%, а диданозин (ddI, Videx) – на 49%. такое увеличение наблюдалось при приеме зидовудина (AZT), ставудина (d4T, Zerit), а дополнительный риск, связанный с приемом абакавира и ddI, в значительной степени исчез после отмены этих препаратов. Эти данные были получены в ходе крупного многопрофильного обсервационного исследования DAD.
Этой статье более 17 лет. Ознакомиться с более свежими статьями на эту тему
Однако, хотя относительный риск повышался у лиц, принимавших абакавир или ddI, абсолютный риск сердечного приступа оставался низким у лиц без умеренного или высокого сердечно-сосудистого риска. Важными факторами риска являются пожилой возраст, курение, высокий уровень холестерина, диабет, высокое кровяное давление и семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний.
Исследователи отметили, что прогнозируемая частота сердечных приступов в течение десяти лет наблюдения составит три на тысячу человеко-лет среди пациентов с низким сердечно-сосудистым риском, менее десяти на тысячу человеко-лет среди людей с умеренным риском и 32 на 1000 человеко-лет среди людей с высоким сердечно-сосудистым риском.
В заявлении, опубликованном руководящим комитетом исследования, исследователи заявили, что пациенты должны обсудить результаты исследования со своим лечащим врачом, чтобы оценить степень риска, и не должны прекращать лечение абакавиром без предварительного обсуждения со своим лечащим врачом.
В целом за пять лет исследования риск сердечного приступа составил 1 к 64. Абакавир увеличивал этот риск на 90%, но увеличение риска было наиболее выраженным среди лиц с умеренным и высоким сердечно-сосудистым риском.
Предыстория исследования
Исследование DAD (сбор данных о побочных эффектах препаратов против ВИЧ) – это совместная работа одиннадцати проспективных групп со всей Европы, Австралии и США, в котором приняли участие в общей сложности более 30 000 человек. Исследователи DAD ранее сообщали о данных о сердечно-сосудистом риске и инфаркте миокарда у людей, получающих антиретровирусную терапию (см., например, здесь). Целью этого нового исследования было выяснить, оказывают ли аналоги нуклеозидов (НИОТ), в частности аналоги тимидина зидовудин (AZT) и ставудин (d4T, Zerit), которые, как известно, связаны с дислипидемией и инсулинорезистентностью, заметное влияние на частоту развития инфаркта миокарда.
Для этого анализа было проведено наблюдение за 33 347 пациентами с момента регистрации, что позволило получить данные о 157 912 человеко-годах наблюдения. За это время у 517 пациентов развился инфаркт миокарда.
Влияние каждого из пяти НИОТ (AZT, ddI, 3TC, d4T и абакавира) на риск развития инфаркта миокарда оценивали с помощью пуассоновского регрессионного анализа. Поскольку на сердечно-сосудистый риск влияют многие факторы, коэффициенты риска были скорректированы с учетом возраста, пола, фактора риска заражения ВИЧ, этнической принадлежности, календарного года, когорты, статуса курильщика, семейного анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний, личного анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний, индекса массы тела (ИМТ) и воздействия других антиретровирусных препаратов (тенофовир, ННИОТ и основные ИП, использовавшиеся в ходе исследования).
Было использовано несколько различных статистических моделей для оценки относительного воздействия (по сравнению с неиспользованием): недавнего применения (в настоящее время или в течение последних шести месяцев), использования в прошлом (более шести месяцев назад) и совокупного использования (за год) каждого НИОТ. Абакавир и ddI были единственными НИОТ, которые последовательно продемонстрировали значительное влияние на риск инфаркта миокарда. Однако, было ли это влияние отмечено при недавнем, имевшемся в прошлом или кумулятивном применении, зависело от того, какая модель использовалась. В наиболее полной модели, которая включала все три периода времени, было обнаружено, что только недавнее (не предшествующее или кумулятивное) применение абакавира и ddI увеличивает риск ИМ – на 94% и 53% соответственно. Полные результаты были следующими:
|
Относительная частота развития ИМ из-за: |
Суммарно (за год) |
Недавний прием (в течение последних 6 месяцев) |
Предыдущий прием (более 6 месяцев назад) |
|
АЗТ (зидовудин) |
1,04 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,99-1,09] р=0,15 |
1.22 [0.82-1.81] р=0,33 |
1.29 [0.89-1.85] p=0,18 |
|
ddl (диданозин) |
1.00 [0.93-1.07] р=0,91 |
1.53 [1.10-2.13] p=.01 |
1.08 [0.84-1.39] p=0,54 |
|
d4T (ставудин) |
1.02 [0.95-1.09] р=0,60 |
1.22 [0.84-1.77] р=0,30 |
1.24 [0.93-1.66] p=0,14 |
|
3TC (ламивудин) |
0.99 [0.93-1.06] р=0,80 |
1.69 [1.02-2.80] р=0,04 |
1.45 [0.88-2.40] р=0,15 |
|
ABC (абакавир) |
1.00 [0.92-1.08] р=0,91 |
1.94 [1.48-2.55] p=.0001 |
1.29 [0.94-1.77] p=0,12 |
Ламивудин (3TC) занимает несколько неоднозначное положение в отчете DAD. В то время как абакавир и ddI имели статистически значимые эффекты во всех трех аналитических моделях (две другие из которых здесь не показаны), 3TC продемонстрировал значительный эффект (увеличение риска инфаркта миокарда на 69% из-за недавнего применения) только в третьей и последней модели (обобщенной выше). В плакате, представленном в CROI, говорится, что, вопреки первоначальной гипотезе, “ни кумулятивное, ни недавнее применение двух аналогов тимидина или ламивудина [3TC] не было связано с риском развития инфаркта миокарда“.
Риск инфаркта миокарда, связанный с недавним применением абакавира и ddI, сохранялся после корректировки на вирусную нагрузку ВИЧ, количество CD4-клеток, дислипидемию и другие метаболические факторы. Однако избыточный риск, связанный с этими двумя препаратами, был наиболее выражен у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Существует некоторый вопрос относительно того, могут ли результаты быть искажены этим фактом – например, пациенты с более высоким сердечно-сосудистым риском с большей вероятностью будут назначаться абакавир в первую очередь из-за того, что абакавир считается более безопасным для сердечно-сосудистой системы.
Исследователи признают такую возможность, но утверждают, что (а) корректировка с учетом известных факторов сердечно–сосудистого риска мало повлияла на исходы, и (б) было замечено снижение риска инфаркта миокарда после прекращения приема абакавира, что было бы неправдоподобно, если бы риск был обусловлен сохраняющимися основными факторами. Следовательно, по их мнению, “преимущественное применение абакавира и диданозина у пациентов с априори повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, по-видимому, не объясняет полученные результаты”.
Исследователи приходят к выводу, что “хотя невозможно исключить предвзятость в качестве объяснения, если эти ассоциации [на самом деле] причинно-следственные, неизвестный биологический механизм(ы) оказывается обратимым после прекращения приема этих препаратов”.
Полный текст плаката, представленного на сайте CROI, доступен на сайте Копенгагенской программы по борьбе с ВИЧ по адресу, а также с заявлением руководящего комитета DAD, в котором результаты объясняются для непрофессионалов и рассматриваются в более широком контексте. Примечательно, что, хотя комитет недвусмысленно заявляет, что эти результаты “показывают, что использование абакавира или ddI действительно увеличивает вероятность сердечного приступа“, существует множество других контролируемых факторов риска, оказывающих сопоставимое или большее влияние. Например, “курильщик, принимающий абакавир, снизил бы риск сердечного приступа”. немного больше за счет отказа от курения, чем за счет перехода […] на альтернативный наркотик”. Они “рекомендуют, чтобы пациенты, получающие абакавир или ddI, проконсультировались со своим врачом, чтобы обсудить целесообразность изменения […] их режима приема”.
Список литературы
Сабин С. и др. Повышают ли аналоги тимидина, абакавир, диданозин и ламивудин риск развития инфаркта миокарда? Исследование D:A:D. Пятнадцатая конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Бостон. Аннотация 957c, 2008.
Обновлено: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Исследовательская группа D:A:D. Использование нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и риск развития инфаркта миокарда у ВИЧ-инфицированных пациентов, включенных в исследование D:A:D: многопрофильное совместное исследование. The Lancet, 371: 1417-1426, апрель 2008. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60423-7
