Резистентность к долутегравиру после перехода очень редка – даже при обнаружении ВИЧ

Изображение предоставлено Морганой Вингард/Сеть адвокатов Глобального фонда. Лицензия Creative Commons.

Как показало крупное проспективное исследование, в Замбии и Малави у людей, получавших лечение на основе долутегравира первой линии, крайне редко возникала резистентность к долутегравиру на высоком уровне.

Но риск заражения ВИЧ-инфекцией без подавления через один-два года после перехода на долутегравир был в шесть-семь раз выше у людей, которые перешли на долутегравир с выявленным ВИЧ. Исследователи говорят, что их результаты подчеркивают важность мониторинга вирусной нагрузки перед переходом на долутегравир.

Результаты исследования опубликованы в журнале Clinical Infectious Diseases.

С 2018 года многие страны с низким и средним уровнем дохода систематически переводят людей, впервые получавших антиретровирусную терапию, на новую комбинацию, содержащую ингибитор интегразы долутегравир. Этот переход был осуществлен в соответствии с рекомендацией Всемирной организации здравоохранения о том, что все взрослые должны по возможности получать лечение на основе долутегравира, поскольку он более эффективен, лучше переносится и имеет более высокий генетический барьер для развития резистентности.

Большинство пациентов были переведены с терапии, содержащей ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, обычно эфавиренз. Всемирная организация здравоохранения рекомендовала переходить на долутегравир и два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (обычно тенофовир, дизопроксил и ламивудин) только людям с вирусной нагрузкой ниже 1000. Люди с вирусной нагрузкой выше 1000 могут уже иметь резистентность к ламивудину и тенофовиру.

Схема лечения на основе долутегравира, содержащая эти препараты, может оказаться недостаточно эффективной для преодоления резистентности, что приведет к дальнейшей репликации вируса и развитию резистентности к долутегравиру. Если возникнет резистентность к долутегравиру, это исключит перспективу перехода на эффективную схему лечения второй линией, состоящую из долутегравира.

Хотя Всемирная организация здравоохранения рекомендует проводить тестирование на вирусную нагрузку перед переходом, во многих случаях этого не происходит из-за нехватки ресурсов и возможностей. Чтобы изучить последствия перехода на долутегравир при вирусной нагрузке выше 1000 копий/мл, исследователи из Замбии, Малави и Бернского университета в Швейцарии провели DTG SWITCH – проспективное обсервационное исследование людей, которые перешли с терапии первой линии, содержащей НИОТ, на терапию, содержащую долутегравир, в двух крупных группах ВИЧ-инфицированных. программы лечения в Замбии и Малави в период с 2019 по 2021 год.

Люди с ВИЧ имели право на включение в анализ, если они принимали НИОТ в качестве терапии первой линии в течение как минимум шести месяцев, переходили на лечение долутегравиром и на момент перехода проходили измерение вирусной нагрузки. В общей сложности 1422 человека в Малави и 1410 в Замбии имели право на участие в исследовании.

В Малави национальные рекомендации рекомендовали перейти на другую программу независимо от вирусной нагрузки. В Замбии переход был рекомендован только тем, у кого вирусная нагрузка была ниже 1000.

Интересными результатами исследования были вирусная нагрузка выше 400 копий/мл и мутации устойчивости к ингибиторам интегразы, измеренные через один и два года после переключения.

Большинство из тех, кто перешел на долутегравир, были женщины (99% в Малави и 85% в Замбии), вероятно, из-за отсрочки перехода для женщин детородного возраста, пока не стало ясно, что долутегравир не повышает риск развития дефектов нервной трубки, если принимать его во время зачатия.

Участники исследования получали антиретровирусную терапию в среднем в течение шести лет, почти все в форме эфавиренца, тенофовира и либо эмтрицитабина, либо ламивудина. В Малави на момент перехода у 4,5% пациентов вирусная нагрузка превышала 1000, а у 5% – 400, по сравнению с 1,8% и 3% соответственно в Замбии. У пациентов с выявляемой вирусной нагрузкой медиана вирусной нагрузки составила 8952 в Малави и 1163 в Замбии. У четверти тех, кто перешел на долутегравир в Малави с выявленной вирусной нагрузкой, на момент перехода вирусная нагрузка превышала 52 000.

Через год после перехода были доступны результаты измерения вирусной нагрузки у 1137 участников (80% из тех, кто перешел) в Малави и у 1320 участников (88% из тех, кто перешел) в Замбии. В Малави выявляемая вирусная нагрузка была у 3,8% по сравнению с 1,9% в Замбии. Через два года выявляемая вирусная нагрузка была у 4,7% в Малави и 1,8% в Замбии.

В целом, риск заражения ВИЧ без подавления был в шесть раз выше через год и в семь раз выше через два года у людей, которые перешли на долутегравир с вирусной нагрузкой выше 400.

Но исследование выявило различия в риске заражения ВИЧ-инфекцией, не поддающейся подавлению, между двумя странами, что отражает различия в национальной политике в отношении перехода. Риск заражения ВИЧ-инфекцией без подавления был на 45% ниже через год и на 67% ниже через два года в Замбии, где переход был рекомендован только тем, у кого вирусная нагрузка была ниже 1000. В Малави выявляемая вирусная нагрузка через год и два года после перехода наблюдалась в подавляющем большинстве случаев у участников, у которых до перехода была выявляемая вирусная нагрузка. Не было выявлено существенной разницы в вероятности выявления вирусной нагрузки в зависимости от вирусной нагрузки до перехода у участников из Замбии.

Для тестирования на устойчивость было доступно в общей сложности 112 образцов с вирусной нагрузкой более 1000 копий, взятых во время первого или второго посещения. Секвенирование было успешным в 79 образцах от 72 участников. У пяти участников были обнаружены мутации лекарственной устойчивости в гене интегразы; у двух из них были серьезные мутации в гене интегразной резистентности, приводящие к высокой устойчивости к долутегравиру. У одного из участников с высокой резистентностью к долутегравиру также была резистентность к тенофовиру, ламивудину и эмтрицитабину. В другом случае определение последовательности обратной транскриптазы не увенчалось успехом. Ни у одного из участников с низкой или умеренной резистентностью к долутегравиру не было мутаций резистентности к НИОТ.

Авторы исследования говорят, что низкая распространенность лекарственной устойчивости свидетельствует о том, что несоблюдение режима приема лекарств было наиболее частым объяснением виремии во время перехода на другое лечение и при последующих посещениях.

Несмотря на то, что полученные данные “подчеркивают редкое развитие виремии после переключения”, исследователи предупреждают, что переключение при вирусной нагрузке выше 1000 повышает риск неудачи лечения. “Наши результаты подчеркивают необходимость мониторинга вирусной нагрузки и тестирования на резистентность для поддержания эффективности АРТ”.

На фото: Лойс готовит еженедельную упаковку антиретровирусных препаратов у себя дома в Читунгвизе. Моргана Вингард/Сеть адвокатов Глобального фонда. Изображение доступно по адресу www.globalfundadvocatesnetwork.org/2021-2022-speakers-bureau/we-need-the-global-fund-our-stories/ по лицензии Creative Commons CC BY-NC 4.0.