Екатерина Кон/
Французские исследователи сообщают, что мутация, которая может подорвать эффективность лечения двумя препаратами – долутегравиром и ламивудином, – сохраняется по меньшей мере в течение 12 лет в “архиве” ВИЧ, заключенном в ДНК клеток крови каждого третьего человека. В их исследовании было зафиксировано исчезновение мутации у людей с подавленной вирусной нагрузкой, получавших антиретровирусную терапию.
Они использовали сверхглубокое секвенирование – метод исследования, предназначенный для обнаружения последовательностей ВИЧ, которые скрыты в ДНК клеток и в настоящее время не продуцируют вирус. Сверхглубокое секвенирование позволяет выявлять небольшие количества ВИЧ-содержащих последовательностей, представляющих интерес, что позволяет выявлять лекарственную устойчивость у небольшой части вирусов.
Мутация M184V вызывает устойчивость к ламивудину и эмтрицитабину, которые входят в состав многих антиретровирусных препаратов. Вирус с мутацией M184V хранится в ДНК, где он будет находиться в латентном состоянии до реактивации. Реактивация вируса с этой мутацией может привести к всплеску вирусной репликации, что подрывает эффективность режима приема двух препаратов, содержащих ламивудин, особенно при нарушениях соблюдения режима.
Важно знать, как долго мутация устойчивости к M184V может влиять на реакцию на лечение комбинацией из двух препаратов – долутегравир/ ламивудин (Dovato), поскольку действующее руководство США не рекомендует применение долутегравира/ ламивудина у людей с лекарственной устойчивостью в анамнезе. Британская ассоциация по борьбе с ВИЧ утверждает, что эта комбинация не подходит для тех, у кого в анамнезе была мутация M184V. А Европейское клиническое общество по борьбе со СПИДом утверждает, что эта комбинация не подходит для тех, у кого в анамнезе была резистентность, даже если у них подавлен вирус.
В настоящее время эти рекомендации исключают применение долутегравира/ламивудина значительной частью ранее лечившихся людей с ВИЧ. Исследования влияния резистентности вируса M184V в анамнезе на реакцию на долутегравир/ламивудин дали противоречивые результаты.
Систематический обзор и мета-анализ пяти интервенционных и пяти когортных исследований показали, что наличие мутации M184V в анамнезе не влияет на реакцию на долутегравир/ламивудин.
Но одно исследование, включенное в этот анализ, LAMRES, показало, что у людей с мутацией M184V и подавленной вирусной нагрузкой, которые перешли на долутегравир/ ламивудин, риск повторного заражения вирусом был выше у людей с более короткой продолжительностью подавления вируса. Хотя эта связь перестала быть значимой после учета демографических факторов и пикового уровня вирусной нагрузки, исследователи выразили обеспокоенность тем, что любой человек, у которого вирусная активность была подавлена менее чем за три с половиной года до перехода на долутегравир/ ламивудин, потенциально подвержен более высокому риску повторного заражения, если у него мутация M184V.
Знание того, как долго мутация сохраняется в резервуаре ВИЧ у людей с подавленным течением ВИЧ, может помочь определить, когда безопасно применять долутегравир / ламивудин. Со временем вирус в резервуаре ВИЧ исчезает либо в результате случайных вспышек активации, либо потому, что клетки, хранящие вирус, уничтожаются.
Чтобы продолжить изучение стойкости мутации M184V, французские исследователи изучили, как долго мутация M184V сохраняется в резервуаре ВИЧ и какие факторы связаны с устранением мутации.
Они изучили изменения в выявлении мутации M184V в провирусной ДНК с течением времени у 22 человек с ВИЧ. Они искали провирус, содержащий мутацию M184V, в сохраненных образцах крови. Образцы были взяты у 18 мужчин и четырех женщин, у которых вирусная активность была подавлена в течение как минимум пяти лет (медиана 7,7 лет) и у которых мутация M184V была обнаружена по крайней мере в 2% провирусной ДНК на исходном этапе. У участников было среднее количество CD4 в первой пробе, равное 564, среднее количество CD4 на самом низком уровне за всю историю (или надир) составило 164, а средняя пиковая вирусная нагрузка составила 4,99 log (чуть менее 100 000 копий/мл).
Для анализа потери мутации M184 с течением времени были проанализированы образцы за пять лет. Через пять лет у 14 из 22 участников была выявлена мутация M18V. У половины участников мутация была устранена в течение 2,5 лет.
Многофакторный анализ факторов, связанных с выявляемостью M184V при содержании провирусной ДНК в 2% или 5%, показал, что присутствие эмтрицитабина или ламивудина в текущей схеме лечения не влияет на выявляемость. Ни пол, ни уровень CD4 не снизились. Единственным фактором, указывающим на связь, с минимумом в 5%, был пик вирусной нагрузки. Чем выше была когда-либо зарегистрированная пиковая вирусная нагрузка, тем меньше вероятность того, что участник избавится от мутации M184V после пяти лет наблюдения. Однофакторный анализ показал, что в дополнение к пику вирусной нагрузки, более низкое количество CD4 также было связано с персистенцией мутации.
Связь между пиковой вирусной нагрузкой и персистенцией мутации M184V может указывать на то, что на персистенцию M184V влияет размер резервуара ВИЧ. Более высокий пик вирусной нагрузки влияет на количество вируса, которое сохраняется в резервуаре.
“В целом, эти результаты указывают на то, что необходима более длительная задержка после последнего обнаружения RAM [мутаций, связанных с устойчивостью], чтобы свести к минимуму риск вирусологической неудачи”, – заключают авторы исследования.
Они обнаружили, что, несмотря на длительную вирусную супрессию до присоединения к исследованию, почти у каждого третьего участника мутация M184V не была устранена, несмотря на последующие пять лет наблюдения.
Рекомендации
Тейссу и др. Клиренс мутации резистентности к RT M184V в резервуаре в основном связан с снижением уровня CD4 и повышением вирусной нагрузки независимо от типа терапевтического режима. Журнал антимикробной химиотерапии, опубликован онлайн 28 мая 2024 г.
