Клинический мониторинг, столь же эффективный, как и определение количества CD4 и вирусной нагрузки, для принятия решения о переходе на АРТ второго ряда в бедных странах

Согласно исследованию математического моделирования, опубликованному сегодня в журнале The Lancet, переход на антиретровирусную терапию второй линии, когда у ВИЧ-инфицированных пациентов в условиях ограниченных ресурсов развиваются новые симптомы, может быть почти таким же эффективным средством увеличения продолжительности жизни, как использование количества клеток CD4 или результатов тестов на вирусную нагрузку.

Этой статье более 16 лет. Ознакомиться с более свежими статьями на эту тему

Результаты отличаются от результатов исследования по лечению СПИДа на дому (HBAC) в Уганде, в ходе которого было установлено, что пациенты, проходившие только клинический мониторинг, имели более высокий риск новых случаев, указывающих на СПИД, или смерти, чем пациенты, проходившие мониторинг количества CD4-клеток в рандомизированном исследовании.

В сопроводительной редакционной статье Дэвид Мур из Центра передового опыта в области ВИЧ/СПИДа Британской Колумбии и Джонатан Мермин, один из главных исследователей исследования HBAC, отмечают, что необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, когда лабораторный мониторинг будет наиболее полезен.

Лабораторный мониторинг антиретровирусной терапии

В идеальном мире все пациенты, получающие антиретровирусную терапию (АРТ), должны были бы регулярно проходить тестирование на вирусную нагрузку, чтобы выявить повышение вирусной нагрузки выше 50 копий/мл, что в настоящее время является пределом обнаружения широко используемых тестов.

Однако тестирование на вирусную нагрузку является дорогостоящим и требует наличия специализированной лаборатории с высококвалифицированным персоналом. За исключением национальных референс-лабораторий и университетов, лишь немногие страны Африки к югу от Сахары и Азии могут проводить тестирование на вирусную нагрузку для людей, получающих АРТ.

Возможно, измерить количество CD4 будет проще, и руководящие принципы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) предполагают, что снижение количества CD4 на 50% по сравнению с предыдущим максимумом или снижение на треть за предыдущие шесть месяцев следует рассматривать как повод для изменения лечения.

Но даже количество CD4-клеток недоступно для многих клиник, и до тех пор, пока не станут доступны более дешевые тесты на вирусную нагрузку и CD4-клетки на месте оказания медицинской помощи, клинические симптомы являются единственным доступным показателем во многих учреждениях с ограниченными ресурсами для определения того, когда следует перейти к лечению второй линии.

Некоторые клиницисты и политики испытывают опасения по поводу расширения доступа к антиретровирусному лечению без проведения этих лабораторных тестов, опасаясь, что у пациентов разовьется лекарственная устойчивость из-за длительных периодов репликации вируса после того, как произойдет восстановление. Это может привести к передаче лекарственно-устойчивого вируса и плохому ответу на терапию второго ряда в условиях, когда для лечения второго ряда доступно лишь ограниченное количество препаратов.

Исследователи из медицинской школы Королевского свободного и Университетского колледжей в Лондоне, Лондонской школы гигиены, Копенгагенского университета и Всемирной организации здравоохранения разработали математическую модель, основанную на данных, полученных от моделируемых пациентов, с целью изучения долгосрочных последствий различных видов мониторинга лечения.

Изначально предполагалось, что 58% пациентов были женщинами, средний возраст – 30 лет, среднее количество CD4-клеток – 66 клеток/мм3, средняя вирусная нагрузка – 5,4-10 копий/мл (250 000 копий/мл), у 32% в анамнезе был туберкулез, и у всех ранее был диагностирован туберкулез с заболеванием 4-й стадии по классификации ВОЗ (СПИД). Тринадцать процентов ранее принимали однократную дозу невирапина для профилактики передачи инфекции от матери ребенку.

Эти предположения были основаны на данных существующих когорт.

После того, как пациенты начали лечение, переход к лечению второй линии определялся взаимосвязью между исходной вирусной нагрузкой, приверженностью к лечению и количеством активных препаратов в схеме лечения. Модель также учитывала повышенный риск смертности, не связанной с ВИЧ, в условиях ограниченных ресурсов.

Эти факторы в модели были запрограммированы на основе данных из стран с ограниченными ресурсами, полученных в результате мета-анализа результатов лечения и приверженности к нему в странах Африки к югу от Сахары, Бразилии и Юго-Восточной Азии.

В рамках этой модели мониторинг лечения проводился каждые шесть месяцев, и пациенты переключались, если:

• Вирусная нагрузка превысила 500 копий/мл или 10 000 копий/мл по крайней мере после шести месяцев непрерывной АРТ.
• Количество CD4-клеток снизилось на 50% по сравнению с пиковым значением или на 33% за последние шесть месяцев (после подтверждающего теста), и в обоих случаях оно опустилось ниже 200 клеток/мм3, что произошло по крайней мере после девяти месяцев лечения.
• Одно новое событие 3-й или 4-й стадии ВОЗ или два новых события 3-й стадии, произошедшие по крайней мере через шесть месяцев после начала лечения.

Вирусологическая недостаточность (вирусная нагрузка выше 500 копий/мл) была выявлена у 16% пациентов через 1 год, у 28% – через 5 лет, у 37% – через 10 лет и у 51% – через 20 лет. Восемьдесят семь процентов этих вирусологических сбоев были бы выявлены на 1-м году, если бы использовался порог вирусной нагрузки в 10 000 копий/мл, но только 32 процента, если бы в качестве триггера для переключения использовались новые события 3-й или 4-й стадии ВОЗ. Снижение количества CD4–клеток было еще менее достоверным – только 25% вирусологических неудач привели бы к снижению количества CD4-клеток на 33% за предыдущие шесть месяцев.

Аналогичная картина наблюдалась на втором, третьем, четвертом и пятом курсах.

Однако, когда в качестве результата, по которому оценивался успех стратегии мониторинга, использовалась выживаемость, а не выявление неэффективности лечения, ни одна из стратегий мониторинга не отличалась друг от друга.

Вместо того, чтобы подсчитывать долю пациентов, оставшихся в живых на определенный момент, исследователи выражали результаты в процентах от количества лет жизни из возможных 20, которые могут прожить люди.

* Было проведено сравнение трех различных показателей – существенная разница наблюдалась только на 20-м году обучения.

Риск резистентности при различных стратегиях переключения

Относительно высокие показатели выживаемости в группе с измененными клиническими симптомами, по–видимому, были достигнуты, несмотря на очень высокие прогнозируемые показатели резистентности и отсутствие лечения третьей линии. Пациенты получали терапию первой линии d4T/3TC/невирапином, а затем перешли на лопинавир/ритонавир плюс AZT/ddI.

По прогнозам, у восьми-трех процентов из тех, кто перешел на другую терапию при вирусной нагрузке 500 копий/мл, была выявлена резистентность к невирапину, а у 26% – по крайней мере одна мутация, связанная с d4T или AZT (аналог тимидина). Среди тех, кто перешел на другой курс из-за клинических симптомов (симптомы ВОЗ 3-й и 4-й степени), у 48% были обнаружены три или более мутации аналога тимидина.

Но количество активных препаратов, доступных для лечения по схеме второй линии, было лишь незначительно ниже у тех, кто перешел на другую терапию в соответствии с клиническими критериями, по сравнению с теми, кто перешел на другую терапию с вирусной нагрузкой выше 500 копий/мл – 2,37 активных препаратов против 2,71 активных препаратов. И это несмотря на то, что те, кто перешел на другую терапию в соответствии с клиническими критериями, в среднем провели четыре года на неэффективном режиме.

Показатели выживаемости не сильно отличались, когда тенофовир использовался в качестве терапии первой линии вместо d4T.

Авторы отмечают, что схемы лечения второй линии, не содержащие AZT (с использованием вместо них абакавира или тенофовира), могут обладать большей активностью при наличии мутаций, связанных с аналогами тимидина, и поэтому ожидается, что они будут несколько эффективнее. Однако они предупреждают, что, поскольку большинство данных о лекарственной устойчивости было собрано в популяциях, инфицированных ВИЧ-1 подтипа В, необходимы дополнительные данные о моделях устойчивости и ответах на терапию второй линии в популяциях, где преобладают другие подтипы – в частности, C, D, E и рекомбинантные формы.

Однако, когда был проанализирован риск развития резистентности в зависимости от продолжительности жизни с мутацией, разница между этими стратегиями была незначительной. Но когда исследователи подсчитали долю лет жизни, прожитых с мутацией резистентности, при вирусной нагрузке выше 1000 копий/мл – уровне, при котором люди, вероятно, способны передавать этот устойчивый к лекарствам вирус другим, – порог переключения вирусной нагрузки выше 500 копий/мл оказался значительно ниже. потенциальный риск дальнейшей передачи по сравнению с другими.

Экономическая эффективность

Клинический мониторинг был намного более эффективным с точки зрения затрат, чем мониторинг вирусной нагрузки, в четыре-десять раз. Стоимость клинического мониторинга за каждый год жизни, с учетом нового события 4-й стадии ВОЗ или нескольких событий 3-й стадии, составила 927 долларов. Стоимость мониторинга вирусной нагрузки составила 1500 долларов и 4011 долларов за год жизни при пороговом значении перехода в 500 копий/мл и 10 000 копий/мл соответственно.

Авторы заключают: “Подводя итог, наши результаты показывают, что применение АРВ-терапии без мониторинга вирусной нагрузки или количества CD4-клеток не оказывает заметного негативного влияния на выживаемость пациентов или на развитие резистентности. Это открытие особенно актуально, учитывая ограниченный набор комбинаций антиретровирусных препаратов, доступных в развивающихся странах. Доступ к АРТ следует как можно скорее распространить на все учреждения; нельзя допускать, чтобы отсутствие доступа к лабораторному мониторингу препятствовало этому процессу.”

Список литературы

Филлипс и соавт. Результаты мониторинга пациентов, получающих антиретровирусную терапию в условиях ограниченных ресурсов, с учетом вирусной нагрузки, количества клеток CD4 или только клинического наблюдения: компьютерная имитационная модель. The Lancet 371: 1443-1451, 2008.