Этой статье более 9 лет. Ознакомьтесь с более свежими статьями на эту тему
Согласно исследованию, опубликованному в предварительном выпуске журнала EBioMedicine от 19 июля, тенофовир, который широко используется для лечения и профилактики ВИЧ, активируется тканеспецифичным образом, перерабатываясь различными ферментами в иммунных клетках, влагалище и толстой кишке. Эти результаты имеют значение для эффективности тенофовира в качестве средства доконтактной профилактики (ДКП).
Тенофовир дизопроксил фумарат или TDF (Виреад, также в совместном производстве Truvada, Atripla, Eviplera и Stribild) является одним из наиболее широко используемых антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ. Разрабатываемый новый препарат, тенофовир алафенамид или TAF, достигает более высоких уровней в иммунных клетках, чувствительных к ВИЧ, при приеме в более низких дозах, которые легче воздействуют на почки и кости.
Пероральный препарат Трувада – единственное средство, одобренное в настоящее время для профилактики ВИЧ в США. В настоящее время изучаются другие препараты тенофовира, включая гели и вагинальные кольца. Исследование iPrEx, в котором участвовали в основном геи и бисексуальные мужчины, показало, что прием Трувады один раз в день снижает риск заражения ВИЧ в целом на 44%, увеличиваясь до 92% среди участников, у которых уровень препарата в крови указывал на постоянное употребление.
Препарат Truvada PrEP также показал хорошие результаты в исследованиях Partners PrEP и TDF2 среди гетеросексуальных пар в Африке. Но исследования FEM-PrEP и VOICE на молодых женщинах не показали защитного эффекта вагинального геля Truvada или тенофовира. В первую очередь это объясняется плохой приверженностью к лечению, но исследования на животных и людях показывают, что существуют также физиологические причины, по которым тенофовир может быть менее эффективен при вагинальном воздействии ВИЧ по сравнению с ректальным.
Джулия Лейд и ее коллеги из медицинской школы Университета Джона Хопкинса провели лабораторное исследование, чтобы проанализировать химическую обработку, необходимую для превращения тенофовира в его фармакологически активную форму в организме.
Тенофовир проходит две стадии фосфорилирования (добавления фосфатных групп), превращаясь сначала в тенофовирмонофосфат, а затем в активную форму тенофовирдифосфата. Но специфические ферменты-киназы, которые активируют тенофовир в клетках и тканях, восприимчивых к ВИЧ-инфекции, еще не идентифицированы, отмечают авторы исследования в качестве предпосылки.
В этом исследовании исследователи изучили мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) и образцы тканей влагалища и толстой кишки, которые были трансфицированы миРНК, нацеленными на нуклеотидкиназы, и инкубированы с тенофовиром в лаборатории. Как поясняется в пресс-релизе Университета Джона Хопкинса, это привело к “отключению генов, отвечающих за ферменты, добавляющие фосфат, один за другим”.
Они также генетически упорядочили клинические образцы, взятые у 142 женщин, участвовавших в сетевом исследовании MTN-001 по испытаниям микробицидов, в ходе которого тестировался тенофовир для приема внутрь и 1%-ный вагинальный гель с тенофовиром.
Исследователи обнаружили, что аденилаткиназа 2 (AK2) выполняет первую стадию фосфорилирования – превращает тенофовир в тенофовирмонофосфат – в PBMC, тканях влагалища и толстой кишки. Оба изофермента пируваткиназы – мышечный (PKM) и печеночно–эритроцитарный (PKLR) – были способны фосфорилировать тенофовирмонофосфат до тенофовирдифосфата в РВМС и вагинальных тканях. Однако мышечный изофермент креатинкиназа (CKM) выполняет это преобразование в тканях толстой кишки.
Секвенирование клинических образцов MTN-001 выявило 71 ранее не зарегистрированный вариант в генах, кодирующих эти киназы, некоторые из которых могли сделать ферменты неэффективными. В целом, у 8% женщин были генетические варианты, которые, вероятно, не позволили бы им преобразовать тенофовир в его активированную форму.
“Наши результаты показывают, что тенофовир активируется специфическим для каждого отделения образом”, – заключили авторы. – Кроме того, были выявлены генетические варианты, которые могут негативно влиять на активацию тенофовира, тем самым снижая эффективность тенофовира в лечении и профилактике ВИЧ”.
“Поскольку эти ферменты полиморфны и могут нарушать функцию у некоторых людей, эти данные свидетельствуют о том, что препарат на основе тенофовира для лечения ВИЧ может не обеспечивать защиту для всех людей”, – добавили они.
“В ходе испытаний было доказано, что тенофовир очень эффективен, поэтому, когда он не срабатывает, исследователи и клиницисты склонны предполагать, что пациент просто не принимал препарат по назначению”, – пояснил соавтор исследования Намандье Бампус в пресс-релизе Университета Джона Хопкинса. “Вероятно, это верно в большинстве случаев, но в других случаях возможно, что на самом деле виноваты генетические вариации”.
“Если наши результаты подтвердятся дальнейшими исследованиями, то в будущем, прежде чем назначать тенофовир пациенту, врач мог бы назначить генетическое тестирование и заранее знать, сработает ли оно, и назначить другой препарат, если нет”, – добавила она.
Список литературы
Лейд Д.М. и соавт. Открытие генетических вариантов киназ, которые активируют тенофовир специфичным для каждого компартмента образом. Эбиомедицина. 10 июля 2015 г.
Новые данные Университета Джона Хопкинса о том, что генетические различия могут помочь объяснить непоследовательную эффективность лекарств от ВИЧ. Пресс-релиз. 9 июля 2015 г.
