Изображение: Monthira/Shutterstock.com
Увеличение веса после начала антиретровирусной терапии не является исключительной причиной лечения на основе долутегравира, но, по-видимому, связано с более новыми препаратами, которые лучше переносятся, показал большой мета-анализ рандомизированных исследований, опубликованный в этом месяце в журнале Clinical Infectious Diseases.
Как показал мета-анализ, люди с низким уровнем CD4 подвергались гораздо большему риску значительного увеличения веса после начала лечения, что позволяет предположить, что увеличение веса частично является эффектом “возвращения к здоровью” после многих лет борьбы с вирусной инфекцией.
В нескольких крупных рандомизированных и когортных исследованиях наблюдалось увеличение массы тела, связанное с приемом долутегравира и других ингибиторов интегразы. Совсем недавно анализ двух крупных рандомизированных исследований, проведенных в Африке, показал, что лечение долутегравиром было связано с большей прибавкой в весе по сравнению с лечением эфавирензом, что увеличение веса было наиболее выраженным при сочетании долутегравира с тенофовиром алафенамидом (TAF) и что увеличение веса было больше у женщин.
Но является ли долутегравир причиной увеличения веса, или увеличение веса после начала или изменения антиретровирусной терапии является более распространенным явлением?
Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи, участвовавшие в восьми клинических испытаниях, спонсируемых Gilead Sciences и Gilead researchers, проанализировали результаты исследований, чтобы найти взаимосвязь между демографическими факторами, антиретровирусными препаратами, характеристиками ВИЧ-инфекции и увеличением веса у людей, ранее не получавших лечения.
В восьми испытаниях, которые проводились в период с 2003 по 2015 год, приняли участие 5680 человек. В шести исследованиях использовалась более старая лекарственная форма тенофовира (тенофовир дизопроксилфумарат; TDF) в комбинации с эмтрицитабином, а в четырех – более новая лекарственная форма (TAF), в двух из которых сравнивались эти два препарата. Третьими препаратами, наиболее часто тестируемыми в этих исследованиях, были ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) эфавиренз и ингибиторы интегразы элвитегравир и биктегравир. Другие исследования включали группы сравнения, в которых участники получали атазанавир/ритонавир, рилпивирин или долутегравир.
В объединенном исследовании преобладали мужчины (88%) и белые (62%). В то время как 26% участников были чернокожими мужчинами, чернокожие женщины были особенно недопредставлены в этих исследованиях, составив всего 6% от общей численности населения. Во всех исследованиях большинство участников были из Соединенных Штатов, а большинство других – из других стран с высоким уровнем дохода.
Средняя исходная вирусная нагрузка составила 4,65 log (менее 50 000 копий/мл), а у 29% пациентов исходная вирусная нагрузка превышала 100 000 копий/мл. Среднее количество CD4-клеток составило 401 шт./мм3, а у 15% количество CD4-клеток было ниже 200. У девятнадцати процентов были выявлены симптомы ВИЧ-инфекции или диагноз СПИД.
Во всех исследованиях проводились исходные и продольные измерения веса и индекса массы тела (ИМТ). Средний исходный ИМТ составил 25,7, 16% из них страдали ожирением (ИМТ 30 и выше), а 31% имели избыточный вес (ИМТ 25-29,99).
Увеличение веса
Увеличение веса наблюдалось во всех группах исследования. За 96 недель участники набрали в среднем на 2 кг, в основном в течение первых 48 недель лечения. Семнадцать процентов участников за 96 недель прибавили в весе по меньшей мере на 10 кг, но 30% потеряли в весе. В ходе последних исследований было выявлено увеличение веса, и в каждом исследовании люди, принимавшие исследуемый препарат, набирали больше веса.
Факторы риска увеличения веса
Низкое количество CD4 и употребление инъекционных наркотиков были факторами, связанными с наибольшим увеличением веса за 96 недель наблюдения, за которыми следовали чернокожая раса и исходная вирусная нагрузка выше 100 000 копий/мл.
Люди с уровнем CD4 ниже 200 набирали больше веса, чем люди с более высоким уровнем CD4 (+2,97 кг, 95% ДИ 2,81-3,13, р<0,001), и увеличение веса точно соответствовало увеличению количества CD4 с течением времени. Количество CD4 ниже 200 также было самым сильным фактором риска увеличения веса по крайней мере на 10% от исходного (отношение шансов 4,36, 95% ДИ 3,6-5,27, р<0,001).
Люди, употреблявшие инъекционные наркотики, набирали больше веса, чем те, кто этого не делал (+1,41 кг, 95% ДИ 0,97-1,85, р<0,001).
Люди с симптомами ВИЧ или СПИДа на исходном этапе набирали на 0,51 кг (95% ДИ 0,36-0,65, p<0,001) больше, чем люди, у которых не было симптомов.
Расовая принадлежность была связана с большей прибавкой в весе, чем пол. Лонгитюдное моделирование показало, что чернокожие женщины за 96 недель набрали больше веса, чем чернокожие мужчины (+1,12 кг, 95% ДИ 0,25-1,99, р=0,011) или белые женщины (+2,72 кг, 1,68-3,77, р<0,001).
Антиретровирусные препараты и увеличение веса
“Тенденция к увеличению веса при применении новых схем лечения может быть следствием лучшей переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта и уменьшения тошноты”.
Все классы антиретровирусных препаратов были связаны с увеличением веса, но люди, получавшие ингибитор интегразы (элвитегравир, долутегравир или биктегравир), набирали значительно больше веса (+3,24 кг), чем те, кто принимал НИОТ (эфавиренз или рилпивирин; +1,93 кг) или ингибитор протеазы (атазанавир/ритонавир; +1,6 кг).
Биктегравир и долутегравир были связаны с большей прибавкой в весе, чем элвитегравир, а рилпивирин был связан с большей прибавкой в весе, чем эфавиренз. Люди, получавшие биктегравир или долутегравир, имели более высокие шансы на увеличение массы тела более чем на 10% по сравнению с исходным уровнем (OR 1,82, 1,24-2,66, p=0,002). Элвитегравир/кобицистат также ассоциировался с более высокой вероятностью увеличения массы тела более чем на 10% (OR 1,32, 1,04-1,78, p=0,026) по сравнению с эфавирензом.
Тенофовир алафенамид (TAF) был связан с большей прибавкой в весе, чем тенофовир дизопроксил (TDF) (4,25 кг против 2,07 кг), а абакавир был связан с большей прибавкой в весе, чем TDF (3,08 кг против 2,07 кг). TAF был единственным нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, который вызывал увеличение веса более чем на 10% по сравнению с зидовудином (AZT), абакавиром или TDF.
Метаболическое влияние увеличения веса
Некоторые исследователи предположили, что значительное увеличение веса после начала антиретровирусной терапии может привести к повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний или диабета. Для этого анализа исследователи искали связь между увеличением веса более чем на 10% и развитием диабета или гипергликемии, но не обнаружили никакой связи. У людей, набравших более 10% массы тела, соотношение общего холестерина к холестерину ЛПВП через 96 недель было несколько выше (3,7 против 3,5), но разница вряд ли будет клинически значимой.
Причины увеличения веса
Авторы исследования предполагают, что тенденция к большему увеличению веса при применении новых схем лечения может быть следствием лучшей переносимости препарата со стороны желудочно-кишечного тракта и уменьшения тошноты, связанной с ингибиторами интегразы и TAF. Хотя есть некоторые свидетельства того, что долутегравир может взаимодействовать с гормональной сигнальной системой, которая влияет на потребление калорий и расход энергии, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, объясняет ли это связь между приемом препарата и увеличением веса.
Однако самая сильная связь, выявленная в ходе исследования, была между низким содержанием CD4 и увеличением веса, что позволяет предположить, что увеличение веса представляет собой феномен “возвращения к здоровью” у этой группы людей. Запущенная стадия ВИЧ-инфекции приводит к потере веса и увеличивает метаболические потребности, поэтому прекращение репликации вируса приведет к снижению потребности в энергии и последующему увеличению веса, если потребление пищи останется прежним или увеличится.
Авторы предполагают, что анализ исследований, в ходе которых люди со сниженной вирусной нагрузкой меняли лекарства, мог бы прояснить степень увеличения веса “возвращения к здоровью” и увеличения веса, связанного с новыми лекарствами.
Авторы исследования отмечают, что увеличение веса у чернокожих женщин необходимо рассматривать в контексте более высокой распространенности ожирения у чернокожих женщин, живущих с ВИЧ.
Хотя в проанализированных исследованиях ранее существовавшее ожирение не было фактором риска увеличения веса, структурные факторы – бедность, рацион питания, выбор продуктов питания, – которые приводят к более высокой распространенности ожирения в некоторых группах населения, также, вероятно, способствуют изменению веса после начала антиретровирусного лечения.В ходе мета-анализа не удалось рассмотреть рацион питания или другие факторы, не связанные с ВИЧ, которые могли бы повлиять на вес.
В сопроводительном редакционном комментарии доктор Сара Барес отмечает, что в будущих исследованиях следует обратить внимание на потребление калорий и приложить больше усилий для привлечения женщин, особенно чернокожих, если мы хотим узнать больше о причинах увеличения веса.
Рекомендации
Сакс П. и др. Увеличение массы тела после начала антиретровирусной терапии: факторы риска в рандомизированных сравнительных клинических исследованиях. Клинические инфекционные заболевания, онлайн-версия перед печатью, 2019.
https://doi-org.ezproxy01.rhul.ac.uk/10.1093/cid/ciz999
Барес, С.А. Приводит ли современная антиретровирусная терапия к увеличению веса? “Клинические инфекционные заболевания”, онлайн-журнал, 2019.
