Презентация Джулии Фокс на выставке CROI 2015. Фото Лиз Хайлиман, hivandhepatitis.com Этой статье более 10 лет. Нажмите здесь, чтобы ознакомиться с более свежими статьями на эту тему
Как сообщили исследователи на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2015), прошедшей на прошлой неделе в Сиэтле (США), уровень содержания ингибитора проникновения ВИЧ-инфекции маравирока (Celsentri/Selzentry) в тканях влагалища и прямой кишки при однократном приеме внутрь не достиг достаточного уровня, чтобы обеспечить защиту от ВИЧ в лабораторных исследованиях. Однако многократные дозы все еще могут быть потенциально эффективны для доконтактной профилактики (ДКП).
Доконтактная профилактика с использованием антиретровирусных препаратов дает ВИЧ-отрицательным людям возможность защитить себя от ВИЧ-инфекции. В настоящее время пероральный прием тенофовира/эмтрицитабина (Трувада) является единственным антиретровирусным препаратом, который был тщательно протестирован на людях и одобрен для этой цели, но исследователи изучают другие препараты в различных формах (например, таблетки, гели, вагинальные кольца).
Маравирок может быть привлекательным средством профилактики ВИЧ, поскольку он действует на ранней стадии, блокируя присоединение ВИЧ к корецептору CCR5, который используется большинством ВИЧ-инфицированных для проникновения в клетки; недостатком является то, что он может не защищать от меньшинства штаммов ВИЧ, которые используют альтернативный корецептор CXCR4. Тенофовир и эмтрицитабин, напротив, препятствуют репликации вируса после того, как ВИЧ уже проник в клетку-хозяина. Известно, что Маравирок в целом безопасен и хорошо переносится без риска токсического воздействия на почки и кости, связанного с тенофовиром. Безопасность перорального применения маравирока для профилактики у ВИЧ-негативных людей в настоящее время изучается в рамках исследования HPTN 069 Next-PrEP.
Джули Фокс (Julie Fox) из Guys and St. Thomas’s NHS Foundation Trust представила результаты фармакокинетического/фармакодинамического исследования фазы 4 (PK/PD), целью которого было определить уровень маравирока в тканях влагалища и прямой кишки после однократного приема и определить, защищает ли он от ВИЧ-инфекции. Адекватный уровень после однократного приема может быть важен для подготовки к мероприятиям или ‘по требованию’. Некоторые исследования на животных и людях показывают, что накопление препарата во влагалищных или ректальных тканях играет определенную роль в эффективности ДКП, хотя исследования перорального применения тенофовира/эмтрицитабина показали, что эффективность в основном коррелирует с уровнем препарата в крови.
“Если бы мы принимали какие–либо решения в отношении тенофовира на основе того же теста с пероральным введением, мы бы никогда не изучали его, но он работает, когда вы его принимаете”. Крейг Хендрикс
Предыдущие исследования по профилактике маравирока дали противоречивые результаты. Некоторые исследования показали, что маравирок быстро всасывается в гениталиях/анальном тракте и предотвращает заражение ВИЧ тканевых эксплантатов или образцов тканей, полученных от человека и хранящихся в лаборатории. Однако исследование, проведенное на макаках, показало, что маравирок не защищает от ректального заражения вирусом, подобным ВИЧ.
В этом открытом исследовании приняли участие 54 здоровых взрослых человека с ВИЧ-инфекцией (29 мужчин и 25 женщин), у которых не было инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Средний возраст участников составил 32 года, две трети из них были белыми, а 28% – чернокожими африканцами.
Участники четырех групп принимали маравирок однократно перорально в дозе 300 мг, в то время как контрольная группа получала плацебо. Они были случайным образом распределены для взятия проб жидкости и тканей через 2, 4, 6 или 12 часов после приема препарата. После 4-недельного периода “отмывания” они получили еще одну дозу маравирока в дозе 300 мг, а образцы тканей были взяты через 24, 36, 48 или 72 часа.
Исследователи измерили концентрацию маравирока в крови участников, ректальной жидкости, уретральной жидкости из мазка, цервикально-вагинальной жидкости, а также в образцах биопсии тканей влагалища и прямой кишки. Образцы жидкости и тканей либо немедленно замораживали, либо помещали в консервирующий раствор (физиологический раствор с фосфатным буфером) и транспортировали на льду в фармакодинамическую лабораторию Имперского колледжа, среднее время транспортировки составляло 30 минут.
Затем биоптаты тканей влагалища и прямой кишки культивировали в лаборатории, подвергали воздействию ВИЧ-1, тропного к CCR5 (вирус, использующий корецептор CCR5), и инкубировали в течение двух часов. В течение 15 дней культивирования исследователи измеряли уровень антигена р24, раннего маркера репликации ВИЧ.
Маравирок был безопасен и хорошо переносился, о побочных эффектах не сообщалось.
Максимальная концентрация маравирока в плазме крови, тканях влагалища и прямой кишки достигается через 4 часа после приема препарата. Концентрация маравирока в тканях влагалища была в 3,6 раза выше, чем в плазме крови, через 4 часа и в 26,0 раз выше, чем через 72 часа. Концентрация в тканях прямой кишки была в 9,7 раз выше, чем в плазме крови, через 4 часа и в 19,0 раз выше, чем через 12 часов, но к 72 часам выровнялась. Уровни маравирока в плазме крови и во влагалище были более тесно коррелированы, чем уровни маравирока в плазме крови и в прямой кишке (r2 = 0,66 и 0,39 соответственно).
Когда образцы вагинальной ткани подвергались воздействию ВИЧ, уровень р24 снижался через 2 часа после введения препарата, что указывает на некоторую противовирусную активность, но этот эффект пропадал через 4 часа. В тканях прямой кишки, подвергшихся воздействию ВИЧ, уровень р24 оставался высоким в течение всего периода времени, что свидетельствует об отсутствии защиты.
Исследователи не обнаружили корреляции между фармакокинетикой (концентрацией маравирока) и фармакодинамикой (противовирусной активностью), при этом наблюдалась существенная фармакодинамическая вариабельность. К 15-му дню не было выявлено никакой связи между уровнем р24 и концентрацией маравирока в плазме крови, тканях влагалища или прямой кишки.
Основываясь на этих результатах, исследователи пришли к выводу, что высокие концентрации маравирока были обнаружены в тканях влагалища и прямой кишки через 4 часа после однократного приема маравирока. Однако “после однократного приема маравирока в дозе 300 мг не наблюдалось защиты ex vivo или взаимосвязи PK/PD в тканях влагалища или прямой кишки”.
“Хотя не было обнаружено защитного эффекта от однократного приема маравирока, это не исключает эффекта от многократного приема маравирока”, – добавили они, отметив, что в настоящее время проводятся дальнейшие исследования.
После презентации участники обсудили возможное значение этих результатов. Модератор сессии Марта Боффито из Челси и Вестминстерской больницы подчеркнула, что “методики необходимо оптимизировать и стандартизировать…мы начинаем видеть интересные результаты, но они не всегда совпадают”. Она предположила, что такого рода исследования должны включать сравнение с тенофовиром, поскольку он обладает известным защитным действием.
Иэн Макгоуэн из Питтсбургского университета сказал, что “дьявол всегда кроется в деталях” в отношении сроков тестирования, поскольку есть свидетельства очень быстрой диссоциации маравирока из тканей.
Крейг Хендрикс из Университета Джона Хопкинса предупредил, что когда было проведено аналогичное исследование с использованием тенофовира – анализ уровня р24 в образцах тканей после однократного приема внутрь, – оно также не показало защитного эффекта. “Важно понимать взаимосвязь между тестированием in vitro, ex vivo и in vivo в естественных условиях”, – сказал он. “Если бы мы принимали какие–либо решения в отношении тенофовира на основе того же тестирования при пероральном приеме, мы бы никогда его не изучали, но он работает, когда вы его принимаете”.
Рекомендации
Фокс Джей и др. Исследование IV фазы PrEP выявило ограниченную эффективность перорального Маравирока ex vivo в отношении ВИЧ-1. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI), Сиэтл, США, 2015 г., аннотация 86 фунтов стерлингов.
