Тимоти Хенрих выступает на выставке CROI 2014. Фото Лиз Хайлейман, hivandhepatitis.com. Этой статье более 11 лет. Нажмите здесь, чтобы ознакомиться с более свежими статьями на эту тему
ВИЧ вновь появился у двух бостонских мужчин, которым была прервана экспериментальная антиретровирусная терапия после трансплантации стволовых клеток костного мозга для лечения рака, сообщил Тимоти Хенрих вчера на 21-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI) в Бостоне. Эти случаи свидетельствуют о том, что будет трудно добиться эффективного излечения от ВИЧ, если в организме останется даже небольшое количество остаточного вируса.
Генрих и Даниэль Курицкес из Бригама и женской больницы впервые рассказали о пациентах из Бостона на Международной конференции по СПИДу в 2012 году, а более подробные результаты были представлены на встрече Международного общества по борьбе со СПИДом (IAS) в июле прошлого года.
Оба мужчины получили донорский костный мозг, содержащий гемопоэтические стволовые клетки, которые дают начало всем типам клеток крови, включая Т-клетки CD4, которые содержат ВИЧ. У обоих доноров были нормальные стволовые клетки или стволовые клетки “дикого типа”, восприимчивые к ВИЧ-инфекции.
Таким образом, эти случаи отличаются от случая с “берлинским пациентом“, который, по-видимому, остается без ВИЧ через семь лет после трансплантации стволовых клеток от донора с двойной мутацией (CCR5-дельта-32), которая делает клетки устойчивыми к проникновению ВИЧ. Однако сами бостонские пациенты были носителями единственной копии защитной мутации.
Кроме того, в отличие от берлинского пациента, бостонские мужчины получали то, что Генрих назвал “более мягкой” химиотерапией с пониженной интенсивностью, которая не уничтожала все их первоначальные иммунные клетки. Это позволило им продолжать получать антиретровирусную терапию (АРТ) на протяжении всего процесса трансплантации.
Трансплантация прошла успешно, и клетки крови мужчин постепенно заменялись донорскими клетками. У обоих мужчин после процедуры сохранялась вирусная супрессия, и частые и обширные обследования в течение следующих нескольких лет показали очень низкий уровень ВИЧ. РНК ВИЧ в плазме крови не только не обнаруживалась, но и вирус также не мог быть обнаружен в больших объемах мононуклеарных клеток периферической крови, лимфатических узлах или тканях кишечника с помощью самых чувствительных анализов.
После того, как мужчины, по всей видимости, не были инфицированы ВИЧ в течение 2,6 и 4,3 лет, они и их лечащие врачи согласились попробовать прервать аналитическую АРТ, чтобы посмотреть, вернется ли вирус.
На заседании IAS в 2013 году Хенрих сообщил, что у мужчин по-прежнему оставалась неопределяемая РНК ВИЧ в плазме крови и неопределяемая интегрированная ДНК ВИЧ в PBMC после 7 и 15 недель перерыва в АРТ, что вселяет надежду на то, что процесс трансплантации стволовых клеток может способствовать функциональному излечению.
Но эти надежды обернулись разочарованием, когда в декабре прошлого года на Международном семинаре по персистенции ВИЧ Генрих сообщил, что вирус вернулся к обоим мужчинам.
У первого пациента рецидив ВИЧ проявился через 12 недель после прекращения лечения, в то время как у второго пациента не было признаков возобновления ВИЧ-инфекции до тех пор, пока он не прекратил АРТ в течение восьми месяцев.
Как только ВИЧ был обнаружен, у обоих мужчин наблюдалась быстрая репликация ВИЧ, вирусная нагрузка достигла миллионов. У обоих был обнаружен ВИЧ в спинномозговой жидкости. У них также развились симптомы острого ретровирусного синдрома, подобные тем, которые иногда наблюдаются при первом заражении ВИЧ.
Оба мужчины возобновили антиретровирусную терапию после возобновления вирусной активности. У одного пациента развилась мутация резистентности к новому ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы (NNRTI), и он перешел на другую полностью активную схему АРТ. У обоих пациентов удалось восстановить вирусную супрессию, их симптомы быстро прошли, количество CD4 восстановилось, и они чувствуют себя хорошо.
“Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может привести к потере обнаруживаемого ВИЧ-1 из крови и тканей кишечника и ремиссии ВИЧ-1 без антиретровирусной терапии на различную продолжительность”, но “вирусный отскок произошел, несмотря на уменьшение размера резервуара… по крайней мере, на 3 log10”, – резюмировали исследователи.
Они предположили, что долгоживущие тканевые резервуары, недоступные для тестирования, – возможно, включая макрофаги хозяина, которые после трансплантации заменяются донорскими клетками медленнее, чем Т–клетки, – могли способствовать восстановлению вируса.
Вирус, обнаруженный после восстановления, был генетически схож, что позволяет предположить, что это были клоны только одного или нескольких остаточных вирусов. Это означает, что даже нескольких оставшихся ВИЧ-инфицированных клеток может быть достаточно для полного восстановления вируса после прекращения защитной АРТ.
Выступая на семинаре community cure, предшествовавшем конференции, Хенрих объяснил, что математические модели показывают, что если останется только одна ВИЧ-инфицированная клетка, шансы на излечение высоки. Если останется 10 клеток, восстановление вируса может занять 10 лет. При наличии 100 остаточных клеток восстановление может занять до трех лет.
Хотя эти результаты неутешительны, они проливают дополнительный свет на персистенцию ВИЧ и на то, как ее можно преодолеть, чтобы обеспечить эффективное излечение без рискованной трансплантации стволовых клеток. На сегодняшний день остается неясным, какие факторы способствовали временной ремиссии ВИЧ-инфекции у этих мужчин, что спровоцировало вирусный отскок или почему один пациент смог отказаться от АРТ гораздо дольше, чем другой.
Исследователи не обнаружили увеличения активности специфических антител к ВИЧ до появления вирусного отскока. Исследователи предположили, что реакция “трансплантат против хозяина”, при которой донорские клетки атакуют ткани хозяина, возможно, сыграла определенную роль в продолжении наблюдения и удалении остаточных ВИЧ-инфицированных клеток реципиента. Как сообщается в соответствующем постере, Хенрих сказал, что химиотерапия может играть определенную роль, “но сама по себе она, по-видимому, не приносит большого эффекта”.
“Прекращение аналитического лечения остается наиболее надежным показателем персистенции вируса”, – заключили исследователи. “Определение природы и периода полураспада резервуаров ВИЧ-1 имеет важное значение для достижения длительной ремиссии без применения антиретровирусных препаратов”.
Рекомендации
Генрих Т. и др. ВИЧ-1 восстанавливается после трансплантации аллогенных стволовых клеток и прекращения лечения. 21-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Бостон, тезисы 144 фунтов стерлингов, 2014.
Веб-трансляция этого заседания доступна на веб-сайте CROI.
Хенрих Т. и др. Влияние системной цитотоксической химиотерапии злокачественных новообразований на персистенцию резервуара ВИЧ-1. 21-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Бостон, тезисы 418, 2014.
