Кристоф Спиннер на выставке IAS 2019. Фото Лиз Хайлейман.
Возможно, что доконтактная профилактика (ДКП) с использованием тенофовира алафенамида/эмтрицитабина (F/TAF, торговая марка Descovy) может сыграть свою роль в обеспечении более “щадящего” режима ДКП для людей, которые недостаточно строго придерживаются ДКП или принимают его с перерывами, чем стандартный режим приема тенофовира алафенамида/эмтрицитабина. тенофовир дизопроксил фумарат (F/TDF, известный под торговой маркой Truvada, хотя все чаще выпускается в виде непатентованного дженерика).
На десятой научной конференции Международного общества по борьбе со СПИДом, посвященной ВИЧ (IAS 2019), доктор Кристоф Спиннер из Мюнхенского технического университета представил предварительный анализ результатов исследования DISCOVER, в котором сравнивались два режима лечения.
Ранее в этом году был опубликован основной результат исследования DISCOVER, согласно которому F/TAF не уступает F/TDF в профилактике ВИЧ; другими словами, статистически эффективность двух схем лечения была достаточно схожей, чтобы считаться эквивалентной.
DISCOVER нужно было только показать, что F/TDF справляется с профилактикой ВИЧ не более чем на 62% лучше, чем F/TAF, – порог, на который мало кто рассчитывал. Поэтому неудивительно, что F/TAF смогла соответствовать критерию непревзойденности.
Однако в этом исследовании было зарегистрировано меньше случаев заражения ВИЧ среди людей, принимавших F/TAF, чем F/TDF. Всего было зарегистрировано 22 случая, семь из которых принимали F/TAF, а 15 – F/TDF. Это соответствует ежегодному уровню заболеваемости ВИЧ в 0,16% в год для F/TAF и 0,34% в год для F/TDF. Это означает, что “коэффициент заболеваемости” (IRR) составил 0,47 для F/TAF, что означает, что он оказался на 53% более эффективным.
Позже было установлено, что пять случаев ВИЧ-инфекции оказались острыми, то есть те, которые уже были в стадии развития, когда люди начали готовиться: одна – по F/TAF и четыре – по F/TDF. Это позволило скорректировать IRR до 0,55, что означает, что F/TAF оказался на 45% эффективнее.
Однако “по-видимому, был” имеет важное значение. 95%-ный доверительный интервал для этого результата составлял от 0,19 до 1,15: это означает, что статистическая неопределенность результата такова, что, если вы повторно запустите DISCOVER ровно 20 раз, вы можете ожидать, что результаты, просто случайно, будут варьироваться от F/TAF, который на 81% эффективнее, до F/TDF это на 15% эффективнее. Если доверительный интервал превышает 1,00, это означает, что вы не можете сказать, что один препарат продемонстрировал статистическое превосходство над другим. Нельзя сказать, что F/TAF превосходит F/TDF.
Однако это не отменяло впечатления, что он казался более эффективным, и исследователи DISCOVER провели несколько специальных анализов. Спиннер рассказал на конференции, что они обнаружили, что существует только три шанса из 1000, что проявление большей эффективности F/TAF было случайным открытием, и что вероятность того, что F/TAF действительно более эффективен, составляет 98%.
Предполагая, что это так, – а это непростое предположение, – почему F/TAF может обладать большей эффективностью?
Исследователи изучили данные, чтобы выяснить, были ли какие-либо различия между участниками, принимавшими эти две схемы, с точки зрения их сексуального поведения, инфекций, передаваемых половым путем, или приверженности. Ответ заключался в том, что их там не было. Согласно анализу пятен засохшей крови, приверженность к лечению несколько снизилась за время исследования: с 4-7%, принимавших менее четырех таблеток в неделю в начале исследования, до 14-16% в конце, но в обеих группах она снизилась одинаково.
Однако, когда они изучили людей, которые заразились ВИЧ, они обнаружили, что у всех без исключения была низкая приверженность к лечению, но в то время как никто из тех, кто заразился F/TAF, не принимал более двух таблеток в неделю, некоторые из сероконверсантов F/TDF принимали от двух до четырех таблеток неделю.
Если это существенная разница – а она довольно незначительна, – то почему это может быть так?
Основное различие между TAF и TDF заключается в том, что TAF практически не задерживается в крови – считанные секунды – и сразу же попадает туда, где он необходим, внутрь Т-клеток. Это означает, что уровни препарата, достаточные для остановки репликации вируса на 90% (IC90), достигаются в течение четырех часов после приема одной дозы TAF, в то время как для достижения того же уровня требуется три суточные дозы TDF. Внутриклеточный уровень TAF был выше IC90 в 98% образцов, взятых у людей, получавших TAF, но только в 68% образцов, взятых у людей, получавших TDF.
TAF также дольше остается в клетках: его уровень в клетках остается выше IC90 в течение 16 дней после последней дозы, но только через десять дней у людей, получающих TDF, а это означает, что вероятность заражения повышается быстрее у людей, которые не соблюдают TDF, чем у людей с недостаточной приверженностью к TAF.
Поэтому, по словам Спиннера, возможно, что “более быстрое начало и более длительный срок защиты могут быть наиболее вероятным объяснением более высокой эффективности профилактики F/TAF”.
Эта презентация вызвала некоторые возражения у аудитории, поскольку было отмечено, что последующий анализ не был таким статистически достоверным, как запланированный заранее, и что различия в приверженности к лечению у людей, заразившихся ВИЧ, были относительно незначительными в обеих группах. Было также отмечено, что этой разницы может быть недостаточно для того, чтобы F/TAF был экономически эффективным с точки зрения его профилактической эффективности, когда он, как фирменный препарат, противопоставляется генерическим препаратам F/TDF, которые могут быть на 90% дешевле.
Однако, учитывая, что исследования по лечению показывают, что TAF может быть более безопасным только при одновременном применении с препаратами, усиленными ритонавиром или кобицистатом, и ни один из них не используется в PrEP, было бы интересно, если бы оказалось, что TAF действительно играет определенную роль в снижении приверженности к лечению, а не потому, что он вызывает меньшее количество PrEP.- устранение побочных эффектов.
Рекомендации
Спиннер С и др. Исследование DISCOVER по доконтактной профилактике ВИЧ (PrEP): F/TAF обеспечивает более быстрое начало и более длительный период защиты от ВИЧ по сравнению с F/TDF. 10-я научная конференция IAS по ВИЧ, Мехико, аннотация TUAC0403LB, 2019.
