Доктор Кэтрин Бунге на выставке CROI 2023. Фото Роджера Пебоди.
Согласно новым исследованиям, представленным на этой неделе на 30-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2023), женщины могут безопасно использовать вагинальное кольцо с дапивирином для доконтактной профилактики ВИЧ (PrEP) в третьем триместре беременности и во время грудного вскармливания. Это исследование также является последним, подтверждающим безопасность ежедневного приема препаратов для приема внутрь во время беременности.
Данные исследований Ring Study и ASPIRE Phase III первоначально показали, что кольца могут снизить риск заражения ВИЧ примерно на 30%. В ходе последующих анализов было обнаружено, что ежемесячное ношение кольца снижает риск заражения ВИЧ на целых 75% среди женщин, которые лучше всего умели правильно и последовательно пользоваться кольцом.
Были получены некоторые данные от 240 участниц, которые забеременели во время этих исследований и были быстро сняты с кольца, чтобы избежать возможных побочных эффектов. Эти данные, хотя и ограниченные, не выявили повышенного риска осложнений беременности или родов после зачатия при использовании вагинального кольца.
Первые в мире исследования применения вагинального кольца на поздних сроках беременности и при грудном вскармливании подтвердили, что вагинальное кольцо с дапивирином безопасно для женщин на третьем триместре беременности или во время грудного вскармливания и не представляет опасности для младенцев. В понедельник в ходе продолжающегося исследования сети по испытаниям микробицидов DELIVER было объявлено, что оно не выявило повышенного риска серьезных осложнений во время беременности или родов у женщин, которые использовали кольцо начиная с 30-й недели беременности. Ранее, в 2021 году, aidsmap сообщала об аналогичных положительных результатах этого исследования у женщин, использующих кольцо на 36-й неделе беременности.
Сегодня исследование, проведенное компанией DELIVER, B-PROTECTED, показало, что женщины также могут безопасно кормить грудью, используя силиконовое кольцо. B-PROTECTED обнаружила очень низкий уровень дапивирина в грудном молоке участниц и еще более низкие концентрации препарата в крови младенцев, что не представляет угрозы для безопасности.
Как “DELIVER”, так и “B-PROTECTED” являются открытыми исследованиями III фазы.
Исследования должны дать директивным органам уверенность в том, что они смогут внедрять их повсеместно.
Хотя они еще не одобрены для использования в Соединенных Штатах, регулирующие органы Южной Африки, Уганды и Зимбабве дали “зеленый свет” мягкому силиконовому кольцу. Эти и многие другие африканские страны в настоящее время планируют провести экспериментальные исследования по внедрению ежемесячного введения вагинального кольца наряду с пероральным препаратом PrEP с использованием тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина (TDF/FTC; Трувада или генерические аналоги) и каботегравира PrEP для инъекций раз в два месяца.
Исследователи говорят, что результаты, подтверждающие эффективность и защищенные от B, должны придать медицинским органам и директивным органам уверенность в том, что беременные и кормящие грудью женщины будут охвачены внедрением вагинального кольца.
“Женщинам нужны безопасные и эффективные методы профилактики ВИЧ, которые они могли бы использовать на протяжении всей своей жизни, возможно, особенно во время грудного вскармливания, которое, как мы знаем, является периодом повышенного риска”, – говорит исследователь B-PROTECTED Макси Оуор (Maxie Owor) из Университета Макерере в Уганде – Исследовательского центра Университета Джона Хопкинса. Центр совместной работы.
Вероятность заражения ВИЧ у беременных в три раза выше чем у их небеременных сверстниц. Риск заражения в четыре раза выше в послеродовой период через шесть месяцев после родов. Ученые полагают, что биологические изменения во время беременности и вскоре после нее, по крайней мере, частично объясняют этот повышенный риск. Кроме того, люди, заразившиеся ВИЧ во время беременности или грудного вскармливания, с большей вероятностью передадут вирус своим детям во время родов или через грудное молоко.
Исследование состоит из трех этапов.
РОДЫ проводились среди здоровых в остальном беременных женщин в возрасте от 18 до 40 лет в Уганде, Малави, Зимбабве и Южной Африке. В рамках исследования женщины были случайным образом распределены для получения вагинального кольца или ежедневного перорального препарата PrEP.
В исследовании использовался трехэтапный подход, в первую очередь в нем приняли участие 150 женщин, у которых беременность на поздних сроках подвергала их наименьшему риску осложнений, связанных с приемом лекарств: на сроке 36 недель беременности. После того, как независимая экспертная комиссия не выявила никаких проблем с безопасностью для этой группы, к испытаниям была привлечена вторая группа из 157 участниц на сроке от 30 до 35 недель беременности. Аналогичным образом, прежде чем приступить к третьему и заключительному этапу исследования, в котором приняли участие 250 человек в возрасте от 12 до 29 недель беременности, потребовался еще один независимый анализ данных этой когорты.
На первом и втором этапах исследования женщины были рандомизированы в соотношении два к одному в пользу кольца. На заключительном этапе исследования, которое продолжается, женщины были рандомизированы в соотношении четыре к одной для получения кольца с дапивирином.
Беременность на подготовительном этапе: результаты лечения у женщин были такими же, как и в принимающих сообществах
За участницами еженедельно наблюдали для выявления исходов беременности и любых осложнений в течение шести недель после родов. Эти результаты были сопоставлены с результатами, полученными в более широких сообществах, изучивших около 10 000 больничных медицинских карт в четырех испытательных центрах.
Было установлено, что как кольцо, так и ежедневный пероральный препарат PrEP безопасны для использования в течение третьего триместра беременности, при этом по меньшей мере 94% участниц родили здоровых доношенных детей в обеих группах или на этапах и независимо от выбора метода PrEP.
Один случай мертворождения произошел у участницы, получавшей пероральную терапию PrEP, из первой группы женщин, начавших PrEP на 36 неделе беременности. Во время второй фазы исследования было зарегистрировано еще одно мертворождение – на этот раз у женщины, которая использовала вагинальное кольцо.
Ни один из случаев смерти не был связан с приемом лекарств. На самом деле, согласно анализу медицинских карт, частота мертворождений, наблюдавшихся в ходе исследования, была в два раза меньше, чем обычно наблюдается в принимающих сообществах.
В исследовании также отслеживались потенциально опасные для жизни осложнения беременности, такие как высокое кровяное давление (эклампсия и преэклампсия) и кровотечения незадолго до или после родов. Многие из этих состояний являются одними из ведущих причин материнской смертности в странах, где проводились исследования.
DELIVER обнаружила, что состояния, связанные с гипертонией, затрагивали менее одной из 10 женщин, участвовавших в исследовании, независимо от когорты или вариантов подготовки – примерно наравне с теми, которые наблюдались в местных сообществах.
Ожидается, что третья и заключительная фаза исследования – сбор дополнительных данных о безопасности использования кольца во втором триместре беременности – завершится в мае 2023 года, сообщила заведующая протоколом родов доктор Кэтрин Бунге из Университета Питтсбурга.
“Все, что я могу сказать, это то, что пока все хорошо”, – говорит Бунге.
У младенцев женщин, участвовавших в ринге, уровень препарата в крови был практически неопределяемым
В Малави, Южной Африке, Уганде и Зимбабве также было проведено сопутствующее исследование DELIVER, посвященное безопасности вагинальных колец во время грудного вскармливания, B-PROTECTED, в котором приняли участие 197 пар мать-ребенок. Женщины были рандомизированы в соотношении три к одному для использования кольца или ежедневного приема препаратов для приема внутрь. Участники использовали препараты в течение трех месяцев.
Средний возраст матерей на момент регистрации составлял 26 лет, а средний возраст младенцев – девять недель.
У 148 пар, включенных в группу исследования с вагинальными кольцами, были измерены концентрации препарата в образцах плазмы крови матери и младенца, а также в грудном молоке. За 49 парами, которые были рандомизированы в группу подготовки к пероральному приему, проводился аналогичный мониторинг с использованием образцов грудного молока, а также анализа пятен засохшей крови матери и ребенка.
Приверженность как к приему кольца, так и к приему препарата для перорального приема была высокой. Тем не менее, в образцах плазмы крови младенцев были обнаружены чрезвычайно низкие уровни дапивирина. У младенцев, матери которых получали пероральный препарат, концентрация TDF в пятнах засохшей крови была настолько низкой, что ее невозможно было обнаружить.
Ни у одного младенца не наблюдалось каких-либо нежелательных явлений или побочных эффектов ни от применения кольца, ни от приема препарата внутрь. Среди матерей большинство нежелательных явлений были легкими или умеренной степени тяжести.
“Это было одно из самых тщательных исследований по количественному определению концентрации препарата для приготовления пищи во время грудного вскармливания и единственное в своем роде исследование вагинального кольца с дапивирином, проведенное в парах мать-младенец”, – объясняет исследователь исследования доктор Лиза Ногучи, директор по охране здоровья матери и новорожденного в международной неправительственной организации Пего. “Полученные данные очень обнадеживают в отношении обоих продуктов, но особенно в отношении кольца с дапивирином”.
DELIVER и B-PROTECTED – это последние исследования, подтверждающие безопасность TDF/FTC для профилактики ВИЧ во время беременности и грудного вскармливания. Ранее в этом месяце результаты рандомизированного открытого исследования, проведенного в Дурбане, Южная Африка, показали, что женщины, которые начали принимать препарат перорально уже на 14 неделе беременности, не имели большей вероятности мертворождения, преждевременных родов или низкого веса при рождении по сравнению с женщинами, которые откладывали прием препарата до прекращения грудного вскармливания.
Реализовано по плану: могут ли поэтапные исследования продлить срок службы
По словам Бунге, участники DELIVER оценили дизайн исследования и оценили его поэтапный подход как дополнительную проверку безопасности.
“[Сотрудники исследовательской клиники] смогли мне все объяснить примерно так: ”Вы не первая, кто пользуется кольцом”, – сказала одна из участниц, слова которой цитировались в ее презентации. “Исследования проводились на животных, затем на небольшой группе людей, затем на более крупной группе, после чего мы обратились к тем, кто также был беременен”.
Поэтапный подход DELIVER позволил исследователям быстрее сообщать о результатах.
“Данные о безопасности использования этих средств профилактики ВИЧ в этой группе населения жизненно важны, поэтому мы разработали программу доставки таким образом, чтобы набирать по одной группе за раз, чтобы обеспечить безопасность как матерей, так и их детей”, – пояснила она. “Но также и для того, чтобы мы могли более своевременно сообщать о наших результатах, а не ждать завершения исследования”.
Бунге считает, что такой подход может быть использован для более раннего сбора данных о безопасности лекарств у беременных. Традиционно из-за соображений безопасности в большинстве исследований новых лекарственных средств не участвуют беременные женщины и младенцы, в результате чего эти группы в числе последних получают доступ к новым методам лечения.
“Во время беременности сложно изучать и инвестировать в безопасность исследуемого продукта, но это возможно”, – сказала она. “Это должно быть сделано, потому что беременные люди заслуживают лучшего”.
Рекомендации
Бунге, К. и др. Исследование безопасности вагинального кольца с дапивирином и препарата для приема внутрь для профилактики ВИЧ во время беременности. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы 127, 2023.
Ознакомиться с тезисами докладов можно на веб-сайте конференции.
Оуор, М. и др. Безопасность дапивиринового кольца и выявление лекарственных препаратов в парах мать-младенец, находящихся на грудном вскармливании. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы докладов 785, 2023 г.
