Изображение: nevodka/Shutterstock.com
Помимо ВИЧ, гонорея – это инфекция, передающаяся половым путем, которая привлекает к себе самое пристальное внимание: ежегодно во всем мире происходит 87 миллионов случаев заражения. С 2008 года в Европе число случаев заболевания возросло более чем втрое, причем на долю геев и бисексуалов приходится от 25 до 30% случаев, что примерно в десять раз больше, чем у гетеросексуалов.
Хотя гонорея обычно вызывает воспаление только гениталий, прямой кишки или горла, она может вызывать воспаление яичек у мужчин, воспаление органов малого таза у женщин и бесплодие у обоих. Как правило, гонорею можно вылечить с помощью антибиотиков, но если ее не лечить, она может вызвать серьезные осложнения, такие как артрит и повреждение сердечных клапанов.
Однако наибольшую обеспокоенность вызывает способность гонореи вырабатывать устойчивость к антибиотикам следующих поколений. Neisseria gonorrhoeae – одна из первых бактерий, которую стали лечить антибиотикамив 1940-х годах бактерия приобрела устойчивость к сульфаниламидам, в 1980-х – к пенициллину и тетрациклинам, а в 1990-х – к фторхинолонам, таким как ципрофлоксацин.
Таким образом, два широко используемых класса препаратов оставались эффективными – цефалоспорины и макролиды. Но к 2011 году около 10% случаев гонореи имели резистентность к наиболее часто используемому макролиду (азитромицину), а также, по-видимому, повышалась резистентность к наиболее часто используемому цефалоспорину (цефиксиму).
Рекомендации по борьбе с гонореей
Это была опасная ситуация, и опасения по поводу того, что неадекватное тестирование и некачественное лечение могут привести к неизлечимой гонорее, побудили Центры по контролю и профилактике заболеваний в США и Международный союз по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем (IUSTI) в Европе пересмотреть свои рекомендации по борьбе с гонореей.
Оба рекомендовали инъекцию цефтриаксона в дозе 500 мг (единственного цефалоспорина, к которому у гонореи редко развивается резистентность) плюс однократную пероральную дозу азитромицина в дозе 2000 мг.
С тех пор было зарегистрировано несколько тревожных и получивших широкую огласку случаев дальнейшей резистентности к гонорее. В Великобритании в 2015 году были зарегистрированы первые случаи гонореи с достаточно высокой устойчивостью, которая означала, что 1000 г азитромицина не помогут. С 2016 года гонорея, устойчивая даже к цефтриаксону, была зарегистрирована как в Азии, так и в Европе, причем случаи заболевания были зарегистрированы в Японии, Китае, Сингапуре, Канаде, Дании, Франции, Ирландии и Великобритании, причем случаи устойчивости к обоим препаратам были зарегистрированы в 2016 году и еще в двух случаях в 2019 году. Однако эти случаи остаются очень редкими, и большинство из них происходят в Азии.
В этом месяце Европейская совместная клиническая группа IUSTI (ECCG) опубликовала в Международном журнале по ЗППП и СПИДу результаты опроса, посвященного мониторингу соблюдения европейскими клиниками рекомендаций 2012 года. Итак, соблюдаются ли рекомендации 2012 года? Наблюдается ли рост или снижение приверженности к их рекомендациям? И нуждаются ли они в обновлении?
В ходе аудита были опрошены несколько клиник/врачей, занимающихся лечением ИППП, во всех 53 странах Европейского региона Всемирной организации здравоохранения. На него поступило 78 ответов из 23 стран. Наибольшее количество ответов поступило из Великобритании – 12, хорошие отклики также поступили из скандинавских стран. Были получены ответы из нескольких восточноевропейских стран, включая Россию, Грузию, Литву и Украину. В ответах были заметные пробелы: ни от Франции, ни от Германии, ни от большинства балканских стран, за исключением Словении и Македонии, их не было.
В руководящих принципах 2012 года содержится ряд проверяемых рекомендаций по тестированию, лечению и последующему наблюдению на гонорею.
Наибольшее число рекомендаций касалось тестирования. В руководящих принципах IUSTI разъясняется, что существует три способа тестирования на гонорею:
- Микроскопия (непосредственный поиск бактерий в образце) хорошо помогает при уретральной гонорее у мужчин с симптомами, но часто не позволяет выявить бессимптомные инфекции, а также инфекции прямой кишки и горла.
- Культивирование (выращивание бактерий на лабораторной чашке) является единственным способом проведения теста на устойчивость, но требует времени и в большинстве случаев не так чувствительно, как тестирование на нуклеиновые кислоты.
- Анализ нуклеиновых кислот (NAAT), который определяет длину генома гонококка, как правило, более чувствителен, чем два других метода, за исключением анализа мочи у женщин, но разные клиники используют множество различных методов анализа, а иногда, по соображениям стоимости, разрабатывают свои собственные, непроверенные.
В качестве “золотого стандарта”, как правило, рекомендуется проведение NAAT с повторным исследованием ДНК гонококка другой длины для подтверждения инфекции. В противном случае они рекомендуют использовать один из других методов, за которым следует NAAT в качестве подтверждения.
В ходе аудита также был задан вопрос о том, проводят ли клиники “трехэтапное тестирование” (генитальное, ректальное и горловое) у мужчин-геев и бисексуалов с симптомами и без симптомов. Проведенный в 2011 году Европейский интернет-опрос МСМ показал, что в большинстве европейских стран не предлагаются анальные мазки от гонореи, а это означает, что гонорея у геев диагностируется крайне редко. Тестирование в трех местах также важно, поскольку гонорея в значительной степени передается перорально, особенно у мужчин-геев, а гонорея в глотке может быть трудно поддающейся лечению.
Что касается лечения, то основной рекомендацией, подлежащей проверке, было соблюдение режима приема 500/1000 мг цефтриаксона/азитромицина, и если нет, то почему.
Результаты: тестирование
В некоторых отношениях показатели тестирования на гонорею снизились со времени предыдущего аудита в 2012 году.
Например, хотя все ответившие клиники имели доступ по крайней мере к одному методу диагностики, у 9% из них не было средств для выращивания бактериальных культур, и это было хуже, чем в 2012 году, когда только у 5% не было средств для культивирования.
“Польша, Турция, Азербайджан и Армения не имели никакого доступа к тестированию на устойчивость”.
Что еще более серьезно, учитывая рост заболеваемости гонореей с множественной и широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ и ШЛУ), доля клиник, которые могли бы провести тестирование гонореи на лекарственную восприимчивость (резистентность), сократилась с 86% до 82%. Польша, Турция, Азербайджан и Армения не имели доступа к тестированию на устойчивость.
Авторы комментируют, что “в эпоху распространения штаммов гонококков с МЛУ и ШЛУ-дином важно значительно расширить доступ к тестированию на устойчивость к противомикробным препаратам”.
Польша и Армения также не имели доступа к тестированию на нуклеиновые кислоты, а Армения – к культуральным установкам, что предполагает использование только микроскопии для тестирования.
Отчасти хорошей новостью стало общее увеличение числа проводимых тестов на нуклеиновые кислоты с 81% клиник до 88%. Однако авторы отмечают, что использовался широкий спектр различных методов генетического секвенирования, в том числе клиники использовали свои собственные непроверенные методы, разработанные в домашних условиях. Некоторые из используемых тестов могут оказаться недостаточно чувствительными: только 61% случаев гонореи, диагностированной другими способами, положительно реагируют на подтверждающий тест на нуклеиновые кислоты. И наоборот, некоторые клиники использовали тестирование на нуклеиновые кислоты в качестве теста первой линии, а посев на культуру – в качестве подтверждающего теста; однако посевы также часто дают ложноотрицательные результаты.
Только 23% клиник сообщили, что они проводят повторный подтверждающий тест на нуклеиновые кислоты, выявляющий другую последовательность-мишень в геноме Neisseria gonorrhoeae.
Однако при проведении тестирования “в трех точках” у геев и бисексуальных мужчин были достигнуты значительные успехи. В 2012 году 65% рутинных тестов у геев с симптомами гомосексуализма и 49% тестов у мужчин с симптомами гомосексуализма с положительными результатами на гениталиях были проведены на генитальных, ректальных и глоточных образцах. К 2019 году 82% клиник проводили трехэтапное тестирование как бессимптомных геев, так и мужчин с симптомами гомосексуализма.
Авторы исследования, проведенного в 2019 году, считают, что трехэтапное тестирование следует распространить и на другие группы населения. “Гонорея прямой кишки и глотки может быть чрезвычайно распространена и не ограничивается только мужчинами, имеющими половые контакты с мужчинами”, – комментируют они. “Гонорею глотки также значительно труднее искоренить по сравнению с урогенитальной гонореей”.
Результаты: лечение
В шестидесяти девяти процентах клиник, принявших участие в опросе, гонорею лечили с помощью цефтриаксона в дозе 500 мг для инъекций, а в 62% – в сочетании с пероральным приемом азитромицина в дозе 1000 мг (28%), 1500 мг (3%) или рекомендованных 2000 мг (31%).
Таким образом, менее трети пациентов использовали рекомендованную европейскую схему лечения. Что еще хуже, 6% использовали монотерапию цефтриаксоном в дозе 500 мг, а 4,5% – 250 мг цефтриаксона и 1000 мг азитромицина. Авторы отмечают, что 250 мг цефтриаксона могут оказаться недостаточно эффективными для лечения гонореи, что может привести к развитию резистентности к обоим используемым препаратам.
В трех процентах клиник использовались устаревшие схемы лечения, основанные на цефиксиме (к которому к 2012 году развилась значительная резистентность) и ципрофлоксацине (значительная резистентность к 2000 году).
Однако значительная часть (20,5%) клиник на самом деле использовала вдвое больше цефтриаксона (1000 мг). Некоторые из них, вместо того чтобы придерживаться европейских рекомендаций, на самом деле придерживались нового набора рекомендаций, выпущенного Британской ассоциацией сексуального здоровья и борьбы с ВИЧ (BASHH) в 2019 году, как раз в то время, когда проводился этот опрос.
Британские рекомендации пошли на радикальный шаг. Они предложили удвоить дозу цефтриаксона до 1000 мг и исключить азитромицин, таким образом, используя его в качестве монотерапии. Их обоснование таково:
- Резистентность к цефтриаксону на самом деле остается очень редкой. Препарат имеет длительный период полувыведения, что означает, что он может предотвратить большинство инфекций, связанных с гонореей, до того, как уровень препарата достигнет опасной зоны резистентности, и подавляющее большинство инфекций со сниженной чувствительностью к цефтриаксону все еще можно вылечить с помощью дозы 1000 мг.;
- В большинстве случаев одиночной гонореи (без сопутствующей инфекции хламидиозом) азитромицин мало что дает. Учитывая, что почти у 10% гонорейных больных в настоящее время наблюдается устойчивость к азитромицину, его неоправданное применение может привести к усилению резистентности, что принесет мало пользы;
- Это особенно актуально, поскольку большое количество клиник по-прежнему используют 1000 мг азитромицина, что само по себе недостаточно для лечения гонореи;
- Даже 2000 мг азитромицина не помогают при высокой резистентности и могут вызвать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта;
- Если клиники смогут провести тест на резистентность к гонорее перед началом лечения, тогда станут возможны более старые схемы лечения; например, большинство больных гонореей все еще чувствительны к ципрофлоксацину;
- Азитромицин, применяемый в качестве альтернативы цефтриаксону, следует применять в тех случаях, когда люди не переносят инъекции или когда подтверждена или подозревается сопутствующая инфекция хламидиозом, поскольку азитромицин по-прежнему является показанным средством лечения хламидиоза.
Более 10% клиник использовали монотерапию цефтриаксоном – большинство из них, по мнению авторов, в Великобритании. Еще 4,5% пациентов комбинировали 1000 мг цефтриаксона с различными дозами азитромицина. А 6% из них сочетали 1000 мг цефтриаксона с доксициклином, антибиотиком, который больше не является основным средством лечения гонореи.
Возвращение к монотерапии может показаться странным клиницистам и адвокатам, более привычным к лечению ВИЧ, туберкулеза или малярии, когда комбинированная терапия является единственным способом избежать резистентности и разработать длительно эффективные схемы лечения.
Однако, как отмечают авторы аудиторского заключения, “В стране с хорошо развитой системой сексуального здоровья, где, согласно последним всесторонним и гарантированным качеством исследованиям по борьбе с устойчивостью к цефтриаксону, резистентность гонококков к цефтриаксону отсутствует, и большинство пациентов, возвращающихся за подтверждением излечения, получают лечение 1000 мг цефтриаксона без 2000 мг азитромицина”. может быть приемлемым, если исключена сопутствующая хламидийная инфекция.”
Но там, где тестирование на резистентность недоступно, добавление азитромицина, вероятно, по-прежнему является лучшим вариантом (как это сделали 4,5% клиник, которые использовали 1000 мг цефтриаксона). Другими словами, до тех пор, пока европейские или британские руководящие принципы будут строго соблюдаться в странах, наиболее подходящих для их применения, можно надеяться, что чрезвычайную ситуацию в области здравоохранения, которая может возникнуть в результате широкого распространения ШЛУ-гонореи, можно будет предотвратить.
Рекомендации
Унемо М и др. Соблюдение Европейского руководства по борьбе с гонореей 2012 года в Европейском регионе ВОЗ в соответствии с результатами исследования Европейской совместной клинической группы по борьбе с гонореей, проведенного Международным союзом по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем, в 2018-2019 годах. Международный журнал по ЗППП и СПИДу, 31:69-76, 2020.
http://doi.org/10.1177/0956462419879278
Бигнелл С. и др., Европейское руководство по диагностике и лечению гонореи, 2012. Международный журнал по ЗППП и СПИДу, 24: 85-92, 2013.
https://doi.org/10.1177/0956462412472837
Файфер Х. и др., 2018, Национальное руководство Великобритании по лечению инфекции, вызванной Neisseria gonorrhoeae. Международный журнал по ЗППП и СПИДу, 31: 69-76, 2020.
