Презентация Пола Сакса на выставке CROI 2015. Фото Лиз Хайлиман, hivandhepatitis.com Этой статье более 10 лет. Нажмите здесь, чтобы ознакомиться с более свежими статьями на эту тему
Согласно докладу, представленному на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2015), тенофовир алафенамид (TAF), новая лекарственная форма, которая имеет более низкие концентрации в крови, но достигает более высоких уровней в клетках, так же эффективна, как и более старая версия, тенофовир дизопроксилфумарат (TDF). на этой неделе в Сиэтле, США. Второе исследование показало, что TAF оказывает менее пагубное воздействие на почки и кости по сравнению с TDF. TAF был представлен на утверждение в Европе и США.
Тенофовир дизопроксилфумарат (Виреад), выпускаемый компанией Gilead Sciences, является одним из наиболее широко используемых антиретровирусных препаратов. Он входит в состав препарата Трувада, который используется как для лечения ВИЧ, так и для доконтактной профилактики (PrEP), а также в состав однотаблетных препаратов Атрипла, Эвиплера/Комплера и Стрибилд. TDF обладает высокой эффективностью и, как правило, безопасен и хорошо переносится, но у некоторых пациентов он может вызывать токсическое действие на почки и кости.
TAF – это новый пролекарственный препарат, который более эффективно доставляет активное вещество, тенофовирдифосфат, в клетки, инфицированные ВИЧ. При более низких дозах TAF обеспечивает адекватный внутриклеточный уровень, что означает более низкие концентрации в плазме крови и меньшее воздействие препарата на почки, кости и другие органы и ткани. Ранее клинические испытания 2-й фазы показали что схема лечения ТАФ в сочетании с эмтрицитабином, элвитегравиром и кобицистатом была сопоставима с TDF/эмтрицитабин/элвитегравир/кобицистат (Stribild), но вызывала меньшее нарушение функции почек и потерю костной массы.
В то время как более дешевые генерические версии тенофовира дизопроксила фумарата скоро будут доступны на многих западных рынках, TAF станет новым продуктом, эксклюзивным для Gilead и защищенным патентом.
Дэвид Воль (David Wohl) из Университета Северной Каролины представил объединенные первичные результаты двух исследований третьей фазы (GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111), в которых изучалась противовирусная активность и общая безопасность TAF в новой схеме приема одной таблетки. На следующий день Пол Сакс из Бригама и женской больницы в Бостоне представил данные о воздействии TAF на почки, кости и липиды.
Исследование 104 и исследование 111 были рандомизированными контролируемыми исследованиями, проведенными в Европе (оба), Северной Америке (оба), Латинской Америке (исследование 111) и Азии (исследование 104). Вместе они включали 1733 ранее не получавших лечения участника с аналогичными характеристиками в обоих исследованиях.
Большинство (85%) составляли мужчины, четверть – чернокожие, 19 % – испаноязычные, средний возраст – 34 года. У них было хорошо контролируемое заболевание ВИЧ-инфекцией со средней вирусной нагрузкой 4,58 log10 копий/мл и средним количеством CD4-клеток приблизительно 400 клеток/мм3. Исходно у них была нормальная функция почек, а средняя расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла приблизительно 115 мл/мин.
Участники были случайным образом распределены для приема по одной таблетке в день, содержащей эмтрицитабин, элвитегравир и кобицистат, в дозе 10 мг TAF или 300 мг TDF. Первичный анализ был проведен на 48-й неделе лечения.
Результаты эффективности и общей безопасности
Эти две схемы лечения обладали сходной высокой эффективностью, что свидетельствует о том, что комбинированная терапия TAF не уступает комбинированной терапии TDF. Через 48 недель у 92% пациентов в группе TAF и у 90% в группе TDF была достигнута вирусная супрессия (РНК ВИЧ <50 копий/мл) в комбинированном анализе (93% против 92% в исследовании 104; 92% против 89% в исследовании 111). Прирост клеток CD4 также был сходным - 211 клеток/мм3 в группе TAF и 181 клетка/мм3 в группе TDF.
Показатели вирусной супрессии при использовании схем TAF и TDF были одинаковыми независимо от того, имели ли участники высокую или низкую исходную вирусную нагрузку, количество CD4 выше или ниже 200 клеток/мм3, мужской или женский пол, черную или не черную расу/этническую принадлежность и возраст старше или моложе 50 лет.
В обоих исследованиях у 4% участников наблюдался вирусологический сбой. Среди небольшого числа (около 2%) участников, которые соответствовали критериям тестирования на резистентность, очень немногие из них показали признаки каких-либо мутаций первичной резистентности (0,8% при TAF, 0,6% при TDF).
Лечение в целом было безопасным и хорошо переносилось. Доктор Воль представил общие характеристики безопасности лекарств, которые были одинаковыми в обеих группах. 45 пациентов (5%) в группе TAF и 71 (8%) в группе TDF досрочно прекратили лечение, в том числе 8 и 13 человек, соответственно, сделали это из-за нежелательных явлений.
В целом, около 40% участников испытывали побочные эффекты, связанные с приемом лекарств, в основном легкой и умеренной степени тяжести. Наиболее распространенными побочными эффектами были диарея (18%), тошнота (16%) и головная боль, которые возникали с одинаковой частотой в обеих группах. Как в группах TAF, так и в группе TDF было зарегистрировано несколько серьезных побочных эффектов (8% против 7%) или случаев отмены препарата по этой причине (0,9% против 1,5%); у 20% наблюдались лабораторные отклонения 3 или 4 степени в обеих группах.
По словам Воль, “нет ничего особенного” в отношении побочных эффектов, связанных с TAF, которые ранее не наблюдались при применении TDF.
Влияние на почки, кости и липиды
В отдельном отчете доктор Сакс описал побочные эффекты и токсичность, связанные с почками, костями и липидами.
Фармакокинетический анализ подтвердил, что TAF снижает концентрацию тенофовира в плазме крови по сравнению с TDF, но внутриклеточные уровни были в четыре раза выше при применении TAF. Равновесная концентрация тенофовира была на 91% ниже при применении TAF по сравнению с TDF.
Что касается побочных эффектов, связанных с почками, то к 48 неделе РСКФ снизилась, что указывает на ухудшение функции, на -6,6% в группе TAF и на -11,2% в группе TDF. Изменения произошли в течение первых нескольких недель лечения, а затем стабилизировались.
В группе TAF не было отмечено побочных эффектов со стороны почек, которые привели бы к прекращению лечения. У трех пациентов была выявлена гипофосфатемия, а у двух – белок в моче. В группе TDF было четыре случая прекращения лечения, связанного с заболеваниями почек: два случая почечной недостаточности, у одного пациента со снижением РСКФ и у одного с нефропатией. Кроме того, у одного пациента была выявлена субклиническая тубулопатия, у четверых – гипофосфатемия, а у двоих в моче были обнаружены глюкоза и белок. Однако ни у одного пациента в обеих группах не было явной тубулопатии или синдрома Фанкони.
Что касается воздействия на кости, то измерения DEXA были проведены на исходном этапе, а также на 24-й и 48-й неделях. У людей, принимавших TAF, наблюдалось меньшее снижение минеральной плотности костной ткани в среднем через 48 недель, чем у людей, принимавших TDF, как в позвоночнике (-1,30 против -2,86), так и в тазобедренном суставе (-0,66 против -2,95). Потеря костной массы в позвоночнике началась вскоре после начала лечения и достигла пика через 24 недели. Минеральная плотность тазобедренной кости продолжала снижаться на 48-й неделе, но значительно более резко в группе TDF.
Однако потеря костной массы наблюдалась не у всех. В группе TAF у 26% пациентов наблюдалась потеря костной массы позвоночника, а у 17% – потеря костной массы бедра не менее чем на 3%. Потеря костной массы чаще происходила в группе TDF, при этом у 45% и 50% пациентов наблюдалось снижение костной массы позвоночника и бедра по меньшей мере на 3% соответственно. Небольшая часть участников действительно увеличила плотность костной ткани: 7% в позвоночнике и бедре в группе TAF и 3% в обеих группах в группе TDF.
Наконец, исследователи изучили уровень липидов в крови, которые, как известно, играют определенную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Уровни общего холестерина, ЛПНП (“плохого”) и ЛПВП (“хорошего”), а также триглицеридов немного повысились по всем показателям, но в большей степени в группе TAF; соотношение общего холестерина к ЛПВП осталось примерно таким же.
Доктор Сакс предположил, что различия в липидах могут возникать из-за того, что тенофовир снижает уровень липидов, но более низкая концентрация, вырабатываемая TAF, делает это в меньшей степени по сравнению с TDF.
Выводы
Команда доктора Воль пришла к выводу, что совместное применение TAF и TDF привело к “высоким и сходным показателям ответа, независимо от возраста, пола, расы, количества РНК ВИЧ-1 и CD4-клеток”, при “низких показателях вирусологической недостаточности, с резистентностью <1% в обеих группах”.
“Эффективность была очень сопоставимой, и было очевидно, что TAF не уступает TDF”, – сказал доктор Воль на пресс-конференции CROI. “Это очень обнадеживающие данные, поскольку мы рассматриваем TAF как компонент антиретровирусной терапии”.
Команда доктора Сакса пришла к выводу, что “детально прописанные в протоколе конечные показатели для почек и костей подтвердили благоприятный профиль безопасности и переносимости TAF”. По сравнению с TDF, прием TAF не отменялся из-за побочных эффектов со стороны почек; значительно меньше снижалась РСКФ; значительно меньше протеинурия, альбуминурия и тубулярная протеинурия; значительно меньше влияет на минеральную плотность позвоночника и тазобедренных костей, а также значительно повышает уровень липидов натощак.
Сакс объяснил на пресс-конференции, что, хотя долгосрочные клинические эффекты еще не известны, этот анализ “убедительно свидетельствует о том, что [TAF] в долгосрочной перспективе будет безопаснее для почек и костей, чем TDF”.
Основываясь на этих положительных результатах, Gilead представила совместную формулу TAF для рассмотрения регулирующими органами в Европе и США. Ожидается, что Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) примет решение к ноябрю 2015 года.
В настоящее время также разрабатывается автономный TAF для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита В (HBV). Кроме того, компания разрабатывает двойную комбинацию TAF и эмтрицитабина, которая станет преемницей Truvada.
Отвечая на вопрос о роли TAF в качестве доконтактной профилактики (PrEP) для профилактики ВИЧ, Маршалл Фордайс из Gilead сказал на пресс-конференции, что компания сотрудничает с Центрами США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в исследовании эмтрицитабина и TAF для PrEP у макак. Фордайс отметил, что комбинация TAF “будет развиваться по тому же пути”, что и TDF для PrEP, предположительно предполагая, что Gilead не будет проводить исследования PrEP самостоятельно. “Воспроизведение iPrEx [с новой рецептурой] было бы большим предприятием”, – заявил он.
Рекомендации
Уолд и др. Тенофовир алафенамид (TAF) в виде одной таблетки для начальной терапии ВИЧ-1. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI), Сиэтл, США, 2015 г., тезисы докладов, 113 фунтов стерлингов.
Сакс П. и др. Безопасность тенофовира алафенамида в сравнении с тенофовира дизопроксилфумаратом для почек и костей. Конференция 2015 года по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI), Сиэтл, США, объем тезисов 143 фунта стерлингов, 2015 г.
