Два исследования на обезьянах по экспериментальной доконтактной профилактике (PrEP) с использованием препарата тенофовир-алафенамид (TAF) дали разные результаты, которые были представлены на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2019) в Сиэтле на прошлой неделе. Как показало третье исследование, полученные результаты могут быть частично связаны с тем, как TAF всасывается в клетки.
TAF – это пролекарство тенофовира, которое гораздо эффективнее всасывается клетками тканей и, следовательно, имеет более низкие системные уровни в крови и жидкостях организма, чем более старое и в настоящее время непатентованное пролекарство тенофовира дизопроксилфумарат (TDF). Это выгодно для людей, принимающих тенофовир в рамках антиретровирусной терапии (АРТ) при ВИЧ-инфекции, поскольку профиль его концентрации означает, что он вызывает меньшую токсичность для почек и потерю минеральных веществ в костной ткани. В этом году КРОЙ также узнал, что TAF в сочетании с эмтрицитабином не уступает TDF в качестве ДКП и используется геями и бисексуалами.
Однако до сих пор ни в одном исследовании TAF, используемом в качестве PrEP у женщин/для вагинального секса, не сообщалось о результатах. Поэтому было интересно, что в этом году на одной и той же сессии были представлены два исследования на обезьянах, в которых TAF использовался в качестве PREP против вагинального воздействия.
Быстрорастворимый вкладыш с двумя лекарственными препаратами предотвращает девять из десяти случаев инфицирования самок обезьян
Новейший препарат PrEP, который был представлен в ходе испытаний, представляет собой небольшой вкладыш для местного применения или мини-суппозиторий, содержащий два препарата – TAF и элвитегравир. Вкладыш не больше таблетки от ВИЧ среднего размера. Ведущий доктор Чарльз Добард из Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) сказал, что препарат в виде вкладыша обладает рядом преимуществ: его можно носить с собой незаметно и использовать при необходимости, а тот факт, что он применяется для местного применения и обладает низкой системной абсорбцией, означает, что его токсичность должна быть минимальной.
Та же технология, но содержащая профилактические вещества, не содержащие антиретровирусных препаратов, каррагинан и гриффитсин,был представлен на конференции HIV R4P в прошлом году.
Представленное обоснование сочетания нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы TAF и ингибитора интегразы элвитегравира заключается в том, что эти два препарата действуют на разных стадиях жизненного цикла ВИЧ и поэтому могут обеспечить хорошую защиту как в качестве предварительной, так и в качестве постконтактной профилактики (PEP). Следует также отметить, что при пероральном приеме элвитегравира его действие необходимо усиливать кобицистатом или ритонавиром, и, возможно, в результате ему трудно конкурировать с долутегравиром. При местном применении его не требуется усиливать, и поэтому рыночный потенциал может быть выше. И, конечно же, оба препарата производятся компанией Gilead Sciences.
Компания Dobard впервые представила результаты исследований по определению дозы, которые показали, что вкладыш, содержащий 20 мг TAF и 16 мг элвитегравира, обеспечивает наилучший уровень препарата в тканях. Эти исследования также показали, что в плазме крови практически не было обнаружено лекарственных препаратов, что позволяет предположить, что они всасываются непосредственно в ткани слизистых оболочек с незначительной системной абсорбцией.
Эти вкладыши были введены вагинально шести самкам макак-резусов за четыре часа до того, как их заразили адаптированным к обезьянам вирусом SHIV. Испытания продолжались еженедельно в течение 13 недель. Кроме того, восемь обезьян получили плацебо-вкладыш и еженедельные испытания.
Семь из восьми обезьян, получавших плацебо, были инфицированы (87,5%), все, кроме одной, в течение первых четырех недель, но только одна из шести обезьян, получавших TAF/элвитегравир, была инфицирована на девятой неделе (16,7%). Это обеспечивает 92%-ную эффективность в предотвращении инфицирования микозами. Добард отметил, что это примерно такая же эффективность, как и в предыдущем исследовании с использованием 1% геля тенофовира в качестве бактерицидного средства.
В настоящее время проводятся исследования, чтобы выяснить, эффективен ли вкладыш при введении за 24 часа до воздействия или через четыре часа после воздействия. Вкладыш также предназначен для ректального применения, но исследования еще не были завершены.
‘Умеренная’ эффективность индивидуального TAF, используемого в качестве периодической подготовки к вагинальному введению
В исследовании, в котором самкам обезьян вводили TAF перорально в качестве самостоятельного препарата, были получены несколько менее обнадеживающие результаты.
В качестве предыстории доктор Ивана Массуд из CDC рассказала, что в исследованиях на обезьянах TAF при пероральном применении против вагинального заражения дал неоднозначные результаты. Он хорошо зарекомендовал себя при использовании в комбинации с эмтрицитабином в качестве ежедневного перорального препарата против вагинального заражения. Однако в ходе более тщательных тестов, направленных на проверку возможности более разнообразного дозирования препарата PrEP, прием TAF внутрь в одиночку не дал результатов ни в исследовании с использованием низкой дозы для предотвращения передачи инфекции от матери ребенку, ни в исследовании, в котором проверялся длительный период полураспада TAF в тканях при введении его в качестве препарата PrEP за три дня до заражения.
Ее исследование также проверило пределы эффективности TAF, периодически вводя его в качестве самостоятельного препарата для приготовления пищи: девяти самкам макак была дана доза препарата перорально за 24 часа до вагинального контакта с SHIV, а затем еще одна доза через два часа после этого. Это повторяли один раз в неделю до заражения или в течение 15 недель. Показатели инфицирования сравнивали с таковыми у шести обезьян, получавших таблетки плацебо, а также с показателями инфицирования у 15 контрольных групп, не получавших лечения.
Интересным фактом было то, что две из семи обезьян, которым давали TAF, плохо усваивали его. Внутриклеточный уровень тенофовирдифосфата (TFV-DP), метаболизированной версии тенофовира, составлял в среднем всего 15 фемтомолей на миллион лимфоцитов крови (fm/106), по сравнению с 341 fm/106 клетками в остальных шести случаях. Эти два препарата были исключены из анализа, но их низкая биодоступность вызывает недоумение.
Три из семи других обезьян, которым вводили TAF перорально, были инфицированы, две на третьей неделе и одна на девятой. Это сопоставимо с 19 из 21 контрольной группы и пятью из шести контрольных групп в режиме реального времени, которые получали таблетки плацебо. Эти пятеро были инфицированы на первой, четвертой, четвертой, восьмой и четырнадцатой неделях. Это означает, что общая эффективность составила 73%, что было статистически значимым (р = 0,036) по сравнению со всеми контрольными группами, но незначительным (р = 0,194) по сравнению с контролем в режиме реального времени. И эта эффективность в 73% не учитывает двух обезьян с низкой абсорбцией.
Исследования уровня препарата показали, что внутриклеточные уровни TFV-DP у инфицированных и неинфицированных обезьян были практически одинаковыми и составляли 351 и 331 fm/106 клеток соответственно. Это говорит о том, что режим, которым кормили обезьян, привел к тому, что уровни препарата приблизились к пределу защиты.
Высокие уровни TAF в белых кровяных клетках и лимфатических узлах, но более высокие уровни TDF в тканях прямой кишки и влагалища
Одной из возможных причин различной эффективности TAF в качестве PrEP может быть то, что, в то время как внутриклеточные концентрации лекарственного средства позволяют антиретровирусным препаратам подавлять текущую инфекцию, местные уровни на поверхности клеток влагалища и прямой кишки могут быть более важными для PrEP.
Обращаясь теперь к исследованию на людях, доктор Кортни Флетчер и ее коллеги из Университета Небраски провели прямое сравнение уровней TAF в тканях ВИЧ-инфицированных людей, проходящих лечение и принимающих стандартные дозы TAF или TDF. Было обнаружено, что у людей, принимавших TAF, уровень тенофовира в лейкоцитах (лимфоцитах крови) был в 7,9 раз выше, а в лимфоцитах в лимфатических узлах – в 6,2 раза выше, чем у людей, принимавших TDF. Уровень лимфатических узлов особенно важен, поскольку в них происходит значительная репликация ВИЧ, но они плохо усваивают лекарственные препараты.
С другой стороны, в лимфоцитах, циркулирующих по слизистым оболочкам тонкой и прямой кишки, уровни TDF были соответственно в 37 и 9,4 раза выше, чем уровни TAF. Вероятно, это связано с меньшей биодоступностью TDF, что означает, что его больше остается в кишечнике, но это может быть положительным преимуществом при приготовлении.
Рекомендации
Добард С. и др. и др. Защита от вагинальной инфекции с помощью вкладыша, содержащего TAF и EVG. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы 101, 2019.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Смотрите онлайн-трансляцию этой презентации на веб-сайте конференции.
Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Добард С. и др. и др. Одноразовые вкладыши для местного применения, содержащие тенофовир, алафенамид фумарат и элвитегравир, обеспечивают защиту макак от вагинальной инфекции до и после контакта. Эбиомедицина, 86: 104361, декабрь 2022 г.
https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2022.104361
Массуд И. и др. Умеренная эффективность перорального монотерапевтического препарата TAF против вагинальной инфекции у макак. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы 102, 2019.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Смотрите онлайн-трансляцию этой презентации на веб-сайте конференции.
Резюме Флетчера и др. Фармакокинетика тенофовира-алафенамида и дизопроксила фумарата в лимфоидной ткани. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы 103, 2019.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Смотрите онлайн-трансляцию этой презентации на веб-сайте конференции.
