Йенс Лундгрен на IAS 2015. Фото ©Стив Форрест/Фотографии работников/IAS Этой статье более 9 лет. Нажмите здесь, чтобы ознакомиться с более свежими статьями на эту тему
Согласно долгожданным результатам исследования START, люди, которые начинают антиретровирусную терапию (АРТ) сразу после постановки диагноза ВИЧ, пока количество CD4-клеток у них еще высокое, а не ждут, пока оно упадет ниже 350 клеток/мм3, имеют значительно более низкий риск заболевания и смерти. Окончательные результаты исследования были представлены в понедельник на восьмой конференции Международного общества по борьбе со СПИДом (IAS 2015) в Ванкувере, Канада, и одновременно опубликованы в предварительном выпуске журнала New England Journal of Medicine от 20 июля.
Профессор Йенс Лундгрен из Копенгагенского университета сообщил, что у 1,8% участников исследования в группе немедленного лечения наблюдалась комбинированная конечная точка, состоящая из серьезных событий, связанных со СПИДом, серьезных событий, не связанных со СПИДом, и смерти, по сравнению с 4,1% в группе отсроченной терапии, что на 57% меньше. Наиболее распространенными заболеваниями в обеих группах были туберкулез (ТБ) и рак.
Эти данные свидетельствуют о том, что ВИЧ вызывает стойкое повреждение иммунной системы вскоре после заражения, и “ясно указывают на то, что АРТ следует назначать всем, независимо от количества CD4”, – сказал Лундгрен aidsmap.com.
[Полученные данные] “четко указывают на то, что АРТ должна проводиться всем, независимо от количества CD4-клеток”. Йенс Лундгрен
Хорошо известно, что начало АРТ до того, как количество CD4-клеток упадет до низкого уровня, значительно снижает частоту оппортунистических заболеваний и повышает выживаемость. Все больше данных свидетельствует о том, что раннее лечение приводит к снижению прогрессирования заболевания и смертности, а также к минимизации риска дальнейшей передачи ВИЧ.
Однако очень раннее лечение ВИЧ-инфекции может иметь и недостатки, в том числе более длительное воздействие потенциально токсичной терапии. Кроме того, некоторые критики раннего лечения выразили обеспокоенность тем, что на людей с ВИЧ могут оказывать давление, заставляя их начинать лечение до того, как они будут готовы, чтобы принести пользу другим, а не своему собственному здоровью
НАЧАТЬ разработку
Исследователи из исследовательской группы INSIGHT START разработали стратегические сроки проведения испытания антиретровирусной терапии, чтобы пролить больше света на оптимальные сроки проведения терапии при ВИЧ, особенно для людей с нормальным количеством CD4-клеток. В марте 2011 года начался широкий охват участников исследования.
Участники START включились в исследование с уровнем CD4 выше 500 клеток/мм3. Они были рандомизированы для того, чтобы либо начать лечение немедленно, либо отложить терапию до тех пор, пока их уровень CD4 не упадет ниже 350 клеток/мм3 или у них не появятся симптомы СПИДа. Они использовали различные антиретровирусные схемы лечения, выбранные врачами-исследователями.
В исследовании приняли участие 4685 взрослых, живущих с ВИЧ, из 35 стран мира, в том числе чуть более половины из стран с низким и средним уровнем дохода. Почти три четверти из них составляли мужчины, средний возраст которых составлял 36 лет. Около 45% составляли белые, 30% – чернокожие, 14% – испаноязычные/латиноамериканцы и 8% – азиаты. Чуть более половины составляли мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами.
На момент начала исследования у участников был диагностирован ВИЧ в среднем в течение одного года, и они никогда не применяли АРТ. Примерно у трети из них количество CD4 составляло от 500-600 до 600-700 клеток/мм3, а у 11% – более 900 клеток/мм3. Вирусная нагрузка на ВИЧ до начала лечения чаще всего составляла от 3000 до 30 000 копий/мл, но у 10% было >100 000 копий/мл.
ОЗНАКОМЬТЕСЬ с первичными результатами
Комиссия по безопасности и мониторингу данных START (DSMB) досрочно прекратила рандомизированную часть исследования в мае 2015 года, когда решила, что имеется достаточно доказательств, свидетельствующих о существенной пользе немедленного лечения. Всем оставшимся участникам, не получавшим лечения, была предложена возможность начать терапию. За ними продолжат наблюдать для получения долгосрочных результатов, и в ряде дополнительных исследований будут рассмотрены конкретные проявления, включая неврологические функции, функционирование артерий, плотность костной ткани и заболевания печени.
“Исследовательскому сообществу, занимающемуся ВИЧ, необходимы убедительные доказательства для выработки глобальных рекомендаций по лечению. Теперь у нас есть доказательства, которые увязывают индивидуальную пользу и профилактику без ущерба для здоровья”. Йенс Лундгрен.
На момент прекращения исследования наблюдение за участниками продолжалось в среднем в течение трех лет, что составило в общей сложности 14 060 человеко-лет. Большинство (94%) пациентов из первой группы продолжали лечение, а 28% из второй группы уже начали. По словам исследователей, удержание пациентов на начальном этапе было “отличным”, и приверженность к лечению была хорошей после начала лечения.
Люди из группы отсроченного лечения начали лечение в среднем через три года – меньше, чем прогнозировалось на протяжении четырех лет. Почти треть начали АРТ при количестве CD4 в 250-350 клеток/мм3, но 8% не стали этого делать, пока их количество не снизилось ниже 250 клеток/мм3. У остальных показатели были выше, чем установленный в исследовании порог для начала лечения, включая 8%, у которых в начале лечения было более 750 клеток/мм3. В ходе последующего наблюдения у пациентов из группы отложенной терапии количество CD4 было в среднем на 194 клетки/мм3 ниже, чем у тех, кто начал лечение сразу.
Комбинированная конечная точка
Если сначала посмотреть на совокупную первичную конечную точку серьезных событий, связанных со СПИДом, серьезных событий, не связанных со СПИДом, или смерти, то таких событий было 42 (1,8%, или 0,60 на 100 человеко-лет) среди людей, рандомизированных для немедленного лечения, по сравнению с 96 событиями (4,1%; 1,38 на 100 человеко-лет). 100 лет) в группе отложенного лечения с более низким риском на 57% (отношение рисков [ОР] 0,43; 95% ДИ 0,30-0,62, р<0,001).
Исследователи также проанализировали компоненты конечной точки отдельно. К серьезным заболеваниям, связанным со СПИДом, относились оппортунистические инфекции и определяющие СПИД виды рака (рак шейки матки, саркома Капоши и некоторые виды лимфомы), в то время как к серьезным заболеваниям, не связанным со СПИДом, относились сердечно-сосудистые заболевания, терминальные стадии заболеваний почек, декомпенсированные заболевания печени и виды рака, не связанные со СПИДом (все другие злокачественные новообразования).
Серьезные события, связанные со СПИДом
В группе, получавшей немедленное лечение, было зарегистрировано 14 серьезных случаев СПИДа (0,20 на 100 лет), а в группе, получавшей отсроченное лечение, – 50 случаев (0,72 на 100 лет), что позволило снизить риск на 72% (ОР 0,28; 95% ДИ 0,15-0,50, р<0,001). По словам Лундгрена, разница в частоте случаев СПИДа стала очевидной примерно через 24 месяца, а затем продолжила снижаться.
Если рассматривать типы случаев, то туберкулез был наиболее распространенным заболеванием как в группах немедленного, так и отсроченного лечения (6 против 20 случаев соответственно). Оппортунистические заболевания, включая лимфому (3 случая против 10), КС (1 случай против 11) и пневмоцистную пневмонию (1 случай против 5), встречались значительно чаще в группе, получавшей отсроченное лечение. Это было правдой, несмотря на то, что большинство людей, которые откладывали лечение, проводили большую часть времени в исследовании с уровнем CD4, значительно превышающим традиционную “опасную зону”, ниже 200 или 350 клеток/мм3.
Серьезные случаи, не связанные со СПИДом
Что касается серьезных событий, не связанных со СПИДом, включая смерть от других причин, не связанных со СПИДом, то в группе, где лечение проводилось непосредственно, было зарегистрировано 29 событий (0,42 на 100 лет), а в группе, где лечение откладывалось, – 47 событий (0,67 на 100 лет), что позволило снизить риск на 39% (ОР 0,61; 95% ДИ 0,38-0,97, р = 0,04). По словам Лундгрена, здесь кривые частоты возникновения этих событий “расходились не так быстро и заметно”, как в случае со СПИДом.
Наиболее частыми случаями, не связанными со СПИДом, были раковые заболевания, не связанные со СПИДом (9 в группе немедленного лечения против 18 в группе отсроченного лечения) и сердечно-сосудистые заболевания (12 против 14 случаев соответственно). Серьезные заболевания печени или почек были редкостью в обеих группах (1 случай в группе немедленного лечения против 2 в группе отсроченного лечения).
Смертельные исходы
Что касается общего числа смертей, то в группе, получавшей лечение непосредственно, их было 12 (0,17 на 100 человек в год), а в группе, получавшей лечение с отсрочкой, – 21 (0,30 на 100 человек в год). Однако это снижение риска на 42% не было статистически значимым (ОР 0,58; 95% ДИ 0,28-1,17, р = 0,13).
В обеих группах основной причиной смерти были несчастные случаи, насилие или самоубийства (четыре в непосредственной близости и шесть в отсроченной). В первой группе был зафиксирован один случай смерти от активного ВИЧ/СПИДа по сравнению с четырьмя в отсроченной группе. Но, по словам Лундгрена, другие причины смерти были распределены между двумя группами с очень небольшим количеством случаев и “без четкой закономерности”.
Рак и сердечно-сосудистые заболевания
Что касается рака, то в группе немедленного лечения было зарегистрировано 14 случаев любого типа (0,20 на 100 лет), а в группе отсроченного лечения – 39 случаев (0,56 на 100 лет), что на 64% снизило риск, что было значительным (ОР 0,36; 95% ДИ 0,19-0,6, р = 0,001). По словам Лундгрена, эта разница стала очевидной через 12-16 месяцев, и с тех пор произошло четкое разделение.
Злокачественные новообразования, связанные со СПИДом (1 случай против 11) и лимфома (3 случая против 10), были значительно более частыми в группе, получавшей отложенное лечение. Но для других типов рака показатели были небольшими и не было заметных различий. Это было справедливо как для видов рака, вызванных инфекционными агентами, такими как вирус папилломы человека (ВПЧ) при раке ануса и шейки матки, так и для тех, у кого не было известной инфекционной причины.
Серьезные сердечно-сосудистые события происходили с одинаковой частотой в группах немедленной и отсроченной терапии (12 случаев против 14). В группе ранней АРТ было три случая смерти от сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с одним в группе отсроченной АРТ, но эти цифры слишком малы, чтобы делать выводы. В любом случае, по словам Лундгрена, в этом исследовании нет доказательств, подтверждающих какие-либо преимущества раннего лечения сердечно-сосудистых заболеваний, но это также нельзя исключать.
Побочные эффекты
Наконец, исследователи рассмотрели нежелательные явления в ходе исследования, которые оценивались как у участников, получавших АРТ, так и у тех, кто не получал лечения. Отдельно показатели серьезных (4-й степени) нежелательных явлений, незапланированных госпитализаций и смертей от любых причин существенно не отличались в группах немедленной и отсроченной АРТ. Однако при сочетании этих факторов было получено значительное преимущество в группе раннего лечения (ОР 0,82; р = 0,01). Единственным специфическим побочным эффектом, отличавшимся от других, были бактериальные инфекции, которые значительно чаще встречались в группе отсроченного лечения.
Несмотря на давние опасения по поводу того, что ранняя АРТ может привести к дополнительным побочным эффектам, Лундгрен сказал, что в этом исследовании “не было обнаружено явной повышенной токсичности”.
Последствия START
Участники START, которые сразу же начали лечение, получили одинаковые преимущества независимо от пола, возраста, расы/этнической принадлежности или географического региона. Важно отметить, что преимущества ранней АРТ были сопоставимы в богатых странах и странах с низким или средним уровнем дохода.
Однако исследовательская группа признала, что участники START были моложе, чем ожидалось, и в целом у них было меньше осложнений, чем первоначально прогнозировалось. Необходимы дальнейшие исследования осложнений у пожилых людей с ВИЧ.
Как уже отмечалось, большинство пациентов, проходивших как немедленное, так и отсроченное лечение, проводили большую часть своего времени в исследовании с количеством CD4 более 500 клеток/мм3, и более двух третей случаев заболевания СПИДом и других заболеваний, не связанных со СПИДом, происходили на этом уровне.
Основываясь на этих результатах, Лундгрен предположил, что мы не можем полагаться на количество CD4 для полного выявления иммунодефицита на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. “Это исследование демонстрирует, что даже у людей с высоким уровнем CD4 в иммунной системе есть пробелы, если вы ВИЧ-положительный”, – пояснил он. АРТ способна восполнить эти пробелы, по крайней мере частично, но даже полностью подавляющая терапия, возможно, не сможет полностью устранить повреждение иммунной системы после ее проведения. Лундгрен добавил, что будет важно разработать новые виды лечения, помимо антиретровирусных препаратов, направленные на восстановление утраченной иммунной функции.
Когда программа START DSMB преждевременно приостановила исследование, предварительные результаты были представлены группе экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), работающей над обновленными глобальными рекомендациями по лечению ВИЧ. На этой неделе ВОЗ объявила, что в своих будущих рекомендациях будет рекомендовано лечение для всех, независимо от количества CD4. В 2012 году в руководящих принципах США было утверждено универсальное лечение ВИЧ, а Британская ассоциация по борьбе с ВИЧ сделала это в своем новом проекте руководящих принципов, опубликованном в июне после опубликования предварительных результатов исследования START.
“Исследовательскому сообществу по ВИЧ необходимы убедительные доказательства для выработки глобальных рекомендаций по лечению”, – сказал Лундгрен. aidsmap.com “Мы хотим создать доказательную базу и не торопиться с этим. Но теперь у нас есть доказательства, которые увязывают индивидуальную пользу и профилактическую пользу без вреда для здоровья. Я очень рад, что мы смогли предоставить эти доказательства и что ВОЗ реагирует на них”.
“IAS 2015 запомнится как решающий момент, когда мир согласился с тем, что раннее начало лечения – это лучший способ сохранить здоровье людей, живущих с ВИЧ, и один из лучших имеющихся у нас инструментов для замедления передачи ВИЧ другим”, – сказал сопредседатель конференции Хулио Монтанер из Центра Британской Колумбии за выдающиеся достижения в борьбе с ВИЧ/СПИДом. – Новые данные, представленные сегодня, послужат основой для рекомендаций по лечению ВИЧ во всем мире и вдохновят правительства, спонсоров и системы здравоохранения на действия, направленные на спасение миллионов жизней”.
“Мы должны как можно быстрее внедрить эти результаты в программы”, – согласилась глобальный координатор по борьбе со СПИДом из США Дебора Биркс, выступая на дискуссии о последствиях START после того, как Лундгрен представил результаты. “Сейчас у всех нас есть моральные обязательства”.
Рекомендации
Лундгрен Д.Д. и соавт. Начало антиретровирусной терапии при ранней бессимптомной ВИЧ-инфекции. Медицинский журнал Новой Англии. 20 июля 2015 г.
Исследование “Стратегические сроки начала антиретровирусной терапии”: результаты и их значение. 8-я конференция Международного общества по борьбе со СПИДом, посвященная патогенезу, лечению и профилактике ВИЧ-инфекции. Ванкувер, 19-22 июля 2015 г. Сессия MOSY03.
Там, где это возможно, вы можете просмотреть подробную информацию о сессиях, просмотреть тезисы докладов, загрузить слайды презентаций и найти веб-трансляции, используя инструмент “Краткий обзор программы конференции”.
Вы также можете скачать сборник тезисов в формате PDF с веб-сайта конференции.
