Профессор Жан-Мишель Молина на выставке CROI 2023. Фото Роджера Пебоди.
Согласно исследованию, представленному сегодня французским исследовательским агентством ANRS на 30-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2023) в Сиэтле, вакцина против гонореи вдвое снизила частоту повторных инфекций у геев и бисексуальных мужчин.
“Это первая вакцина, которая демонстрирует определенный уровень эффективности против бактериальной инфекции, передающейся половым путем”, – сказал aidsmap главный исследователь, профессор Жан-Мишель Молина из Парижского университета.
В исследовании DOXYVAC, как следует из его названия, также изучалась эффективность приема антибиотика доксициклина в качестве постконтактной профилактики (“Доксипеп”) против бактериальных ИППП в целом. Он снизил заболеваемость хламидиозом и сифилисом на 88% и 87% соответственно. Антибиотик также “неожиданно” снизил заболеваемость гонореей на 51%, независимо от эффекта вакцины.
Рандомизированная фаза исследования DOXYVAC была прекращена в августе 2022 года, когда американское исследование DoxyPEP, представленное на Международной конференции по СПИДу в прошлом году, показало, что прием доксициклина PEP снижает риск развития хламидиоза и сифилиса на 87% у ВИЧ-отрицательных геев и бисексуалов и на 75% у ВИЧ-положительных мужчин. Это также снижает риск развития гонореи на 55%.
Это побудило консультантов по исследованию DOXYVAC запросить предварительный конфиденциальный анализ данных, который показал, что результаты уже были убедительными. Они решили, что было бы неэтично не предлагать доксициклин всем участникам, поэтому исследование было не случайным, и с сентября прошлого года всем участникам предлагается как антибиотик, так и вакцина до конца 2023 года. Другим пациентам клиники будет предложен доксициклин, но не вакцина против гонореи, если только другие исследования, проводимые в Австралии и США, не дадут аналогичных или лучших результатов.
“Эффективность доксициклина против гонореи была неожиданной, – сказал Молина в интервью aidsmap, – потому что в нашем первоначальном исследовании 2017 года, проведенном среди участников исследования IPERGAY, доксипеп не был эффективен против гонореи”. Однако, добавил он, бактерия гонореи, вероятно, разовьет устойчивость к доксициклину при более длительном применении антибиотикопрофилактики. “Даже если это помогает, – сказал он, – это краткосрочный ответ на гонорею. Вот почему нам нужна вакцина”.
Фон
Мужчины-геи и бисексуалы, участвовавшие в первоначальных исследованиях эффективности программы подготовки к ВИЧ, также имели очень высокие показатели бактериальных ИППП: совокупная заболеваемость, или вероятность заражения любой из трех инфекций в течение года, составила 76% в первоначальном исследовании IPERGAY.
Это побудило Молину протестировать использование антибиотика доксициклина в качестве стимулирующего средства среди некоторых участников IPERGAY. В ходе этого исследования было установлено, что доксициклин снижает частоту заражения хламидиозом и сифилисом более чем на 70%. Однако он не оказывал никакого эффекта против гонореи.
Считается, что это связано с тем, что 56% случаев гонорейной инфекции, диагностированной в начале исследования IPERGAY, имели, по крайней мере, некоторую степень устойчивости к препаратам семейства тетрациклинов, по сравнению с только 20% у жителей Сиэтла и Сан-Франциско, участвовавших в исследовании DoxyPEP в США. (В ходе исследований устойчивость к гонорее возросла до 66% во французском исследовании и до 40% в американском исследовании, что показывает, насколько легко она развивается.)
Из-за этой проблемы с устойчивостью. Исследование DOXYVAC добавило вакцину против менингита В 4CMenB (торговая марка Bexsero). Возбудители гонореи и менингита В принадлежат к одному и тому же роду Neisseria, и уже было известно, что 4CMenB обладает умеренной эффективностью против гонореи.
Исследование и участники
Первоначальный план исследования DOXYVAC предусматривал участие 720 человек. Поскольку исследование было прекращено досрочно, все 720 участников не были набраны; 546 участников были рандомизированы, а в данном анализе их 502.
546 участников были рандомизированы для получения только вакцины (92 участника), только доксициклина (181), обоих методов лечения (181) или ни одного из них (92). Все участники также проходили курс подготовки к ВИЧ.
Команда Молины хотела измерить независимые эффекты доксициклина и 4CMenB, а не их комбинированные эффекты. Таким образом, одна и та же группа участников была рандомизирована дважды. Это означает, что вместо анализа того, что произошло с четырьмя группами людей, которым были проведены оба, одно или ни одно из вмешательств, проводятся два отдельных анализа: во-первых, участников, которые принимали и не принимали доксициклин, и, во-вторых, участников, которые принимали и не принимали вакцину. Ситуация осложнялась тем, что, хотя вакцинная группа была разделена 50/50, доксициклин получали в два раза больше людей, чем не получали, т.е. 67/33.
Вакцина была введена в виде двух прививок: одна – в начале годичного исследования, а другая – два месяца спустя. Получателям доксипепа было рекомендовано принять две таблетки доксициклина по 100 мг не более чем через 72 часа после полового акта, а предпочтительно в течение 24 часов.
Из 502 человек, данные о которых были доступны для анализа, 332 получали Доксипеп, а 170 – нет; 257 получили вакцину, а 245 – нет. Все они были цисгендерными геями и бисексуалами, средний возраст которых составлял 39 лет. Восемьдесят процентов из них были белыми, а 85% родились во Франции.
У них были очень высокие показатели заболеваемости ИППП, которые определяются как инфекции, диагностированные в прошлом году. Шестьдесят восемь процентов из них болели гонореей, 50% – хламидиозом и 20% – сифилисом. За последние три месяца у них было в среднем 10 партнеров, при этом в среднем за последний месяц они занимались сексом без презерватива пять раз. Одиннадцать процентов из них употребляли химсекс-препараты во время последнего полового акта.
Результаты исследования по доксипепу
Мужчины, принимавшие доксипеп, сообщили, что они использовали PEP после 83% случаев полового акта, как указано в исследовании. Среднее время, прошедшее между сексом и приемом PEP, было довольно продолжительным – 27 часов. Шесть процентов сообщили о побочных эффектах, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота или боль в животе.
В ходе анализа доксипепа, проведенного через год, было выявлено 36 случаев заражения сифилисом и/или хламидиозом у участников, не получавших PEP, и 13 случаев у мужчин, которые получали его. Однако, поскольку число мужчин, принимавших PEP, было в два раза больше, чем тех, кто его не принимал, и поскольку некоторые из них заразились множественными инфекциями, эти цифры преуменьшают истинную разницу.
Более полезной первичной конечной точкой (показателем эффективности) было не абсолютное число случаев инфицирования, а скорее “время до первого заражения”, то есть доля участников, у которых впервые была диагностирована любая из инфекцийв течение среднего периода наблюдения, составляющего девять месяцев. Таким образом, ежегодная заболеваемость составила 35,4% у мужчин, не получавших PEP, и только 5,6% у мужчин, получавших PEP, то есть всего на 16% больше. Другими словами, PEP предотвратил 84% случаев заражения сифилисом или хламидиозом, которые могли бы возникнуть в противном случае.
Если рассматривать эти две инфекции отдельно, эффективность PEP против сифилиса составила 79%, а против хламидиоза – 89%.
PEP, как упоминалось выше, также обладал более скромной эффективностью против гонореи. Было зарегистрировано 40 случаев инфицирования у мужчин, не получавших PEP, и чуть больше – 44 – у мужчин, получавших PEP, но поскольку число мужчин, получавших PEP, было в два раза больше, это соответствует 41% ежегодной заболеваемости гонореей без PEP и 20,5%–ной заболеваемости при эффективности 51% (также была отмечена незначительная эффективность в отношении четвертая ИППП – mycoplasma genitalium).
Интересно, что PEP оказался эффективным только в профилактике анальной или уретральной гонореи, но не инфекций горла.
Были получены некоторые свидетельства того, что гонорея приобрела лекарственную устойчивость даже в течение относительно короткого периода наблюдения. В исходном состоянии все участники, у которых была гонорея и были доступны культуры для тестирования на устойчивость (всего 65 человек, или 15% всех образцов, положительных на гонорею), имели некоторую степень устойчивости к препаратам класса тетрациклинов, но эта низкая устойчивость не помешала действию доксициклина, и не было выявлено никаких побочных эффектов. высокий уровень сопротивления, который был бы.
В образцах гонореи, собранных в ходе исследования, была обнаружена высокая резистентность – у 19% тех, кто не принимал PEP, и у 33% тех, кто принимал PEP, она была выявлена. Однако это различие не было статистически значимым, поскольку на резистентность было протестировано относительно небольшое количество образцов – 37 у людей, не принимавших PEP, и 21 у тех, кто его принимал. Фактическое количество образцов с высокой степенью резистентности составило семь в каждом случае.
Напротив, в образцах хламидий не было обнаружено резистентности. Невозможно провести тест на фенотипическую устойчивость к сифилису, но Жан-Мишель Молина говорит, что, по его мнению, как для сифилиса, так и для хламидиоза может быть трудно или даже невозможно получить мутации устойчивости к тетрациклинам одинаковым образом (было несколько сообщений о сифилисе, устойчивом к макролидному препарату азитромицину, иногда используется для лечения).
Были получены некоторые свидетельства повышения устойчивости к антибиотикам в более широком масштабе. В начале исследования 1,8% мазков, взятых на MRSA, были положительными у мужчин, получавших PEP, и 1,2% у мужчин, не получавших его. Через год этот показатель увеличился почти до 10% у мужчин, принимавших PEP, по сравнению с 5% у мужчин, не принимавших его. Однако это опять-таки свидетельствует о небольшом количестве резистентных образцов.
Результаты вакцинации
О серьезных побочных эффектах вакцины не сообщалось, хотя 35% мужчин, получавших вакцину, сообщили о знакомых поствакцинальных ощущениях, таких как лихорадка, головная боль или слабость.
Впервые было зарегистрировано 49 случаев заражения гонореей, 32 из которых у мужчин, не получавших вакцину, по сравнению с 17 у мужчин, получавших ее. Это равнялось 19,7% ежегодной заболеваемости без применения вакцины и 9,8% с ее применением – по совпадению, эффективность доксипепа составила 51%. Поскольку некоторые мужчины заразились более чем одной инфекцией, учитывались также суммарные случаи заражения.
Всего было поставлено 90 диагнозов – 54 у мужчин, которым не делали прививку, и 36 у мужчин, которым ее делали. Это означает, что ежегодная заболеваемость составляет 30% и 20% соответственно, или эффективность в предотвращении кумулятивной инфекции составляет 33%, что может свидетельствовать о снижении эффективности вакцин с течением времени.
Что касается места заражения, то из-за меньшего количества точек в данных не было ни одного места, где вакцина оказала бы статистически значимое влияние, но наблюдалась тенденция к повышению значимости в отношении инфекций горла: 17 мужчин не получали вакцину против восьми мужчин, которым она была сделана (р = 0,073).
Следующие шаги
Что будет дальше? Профессор Молина не видит рекомендаций, которые немедленно одобрили бы вакцинацию против гонореи после одного исследования или при наблюдаемой эффективности.
“Кроме того, Bexsero стоит дорого”, – говорит он (в США Центры по контролю и профилактике заболеваний указывают его прейскурантную цену в 211,32 доллара за дозу). “Нам необходимо выяснить, какова продолжительность защиты от гонореи и может ли вам понадобиться повторная вакцинация, и если да, то когда. И нам необходимо провести моделирование, чтобы определить эффективность и рентабельность вакцинации против гонореи.
“Кроме того, эта вакцина разработана с учетом бактерии менингита В. Если исследования последовательно докажут эффективность, то появится стимул для разработки еще одного препарата, специфичного для возбудителя гонореи”.
Рекомендации
Молина Дж.-М. и др. ANRS 174 DOXYVAC: открытое рандомизированное исследование по профилактике ИППП среди МСМ, подготовленное к проведению. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы 119, 2023.
Ознакомиться с тезисами докладов можно на веб-сайте конференции.
