Тодд Коррелл выступает на выставке HIV Glasgow 2022. Фото: Alan Donaldson Photography.
Вчера на Международном конгрессе по медикаментозной терапии ВИЧ-инфекции (HIV Glasgow) фармацевтическая компания MSD (Merck, США) представила первые подробные данные о неожиданных побочных эффектах своего первого в своем роде препарата против ВИЧ – ислатравира.
Исследование MSD показало, что можно принимать меньшую суточную дозу препарата – 0,25 миллиграмма (мг) – без того, чтобы это не привело к снижению количества CD4-клеток, В-клеток и общего количества лимфоцитов (лейкоцитов), что остановило его клиническую разработку почти год назад.
Однако, как объявила компания MSD в прошлом месяце, более высокие дозы и новые рецептуры ислатравира, которые обещают ежемесячный эффект, были разработаны компанией MSD. или даже ежегодное дозирование – и революция в профилактике ВИЧ –инфекции – теперь не будут разработаны.
Ислатравир или МК-8591 – это препарат нового класса, называемый нуклеозидными ингибиторами транслокации обратной транскриптазы (НИОТТ). Как и самый ранний класс лекарств от ВИЧ, который был разработан, НИОТ, он предотвращает копирование ферментом обратной транскриптазой своих генетических инструкций на участок ДНК, который вставляется в гены клетки-хозяина. Но в дополнение к вводу команды ОСТАНОВКИ в цепочку ДНК, она также разрывает звено, непосредственно предшествующее остановке, тем самым предотвращая сборку ДНК двумя различными способами.
Из-за этого ожидалось, что ислатравир будет устойчивым к антибиотикам и чрезвычайно стойким в организме, что позволит принимать его ежемесячно перорально и раз в полгода или год с помощью инъекций или имплантатов.
Однако клиническая разработка была приостановлена, когда было обнаружено, что препарат вызывает снижение активности многих типов клеток иммунной системы, включая все лимфоциты (белые кровяные тельца), В-клетки, вырабатывающие антитела, NK-клетки и Т-клетки, как CD8, так и CD4, которые регулируют клеточный иммунитет и которые подвергаются атаке ВИЧ.
Данные испытаний ислатравира
Тодд Коррелл из компании Merck представил подробную информацию о побочных эффектах препарата на клеточном уровне на конференции в Глазго.
Ислатравир тестировался в ряде различных клинических испытаний как для лечения, так и для профилактики, прежде чем они были приостановлены, и пероральные дозы варьировались от 0,25 мг в день до 120 мг в месяц.
Снижение количества лимфоцитов и CD4-клеток или, по крайней мере, более низкий рост, чем при использовании препаратов сравнения, наблюдался почти при всех дозировках и был более значительным при увеличении дозы. Но в большинстве исследований было трудно точно определить зависимость между дозами, поскольку использовалась только одна доза.
Однако было проведено одно исследование – исследование 011 – в котором использовались три разных набора доз ислатравира и контрольный набор, не содержащий его, и это позволило более детально изучить, как подавление лимфоцитов зависит от дозы.
Это было исследование второй фазы для определения дозы у людей, которые ранее не получали антиретровирусную терапию. На исходном этапе у них должна была быть вирусная нагрузка ВИЧ более 1000 и количество CD4 выше 200. В нем сравнивались три дозы ислатравира – 0,25мг, 0,75 мг или 2,25 мг, с помощью устройства сравнения, использующего тенофовир вместо ислатравира. Все они в течение первых 24 недель применялись в комбинации с препаратом доравирин, разработанным для НИОТЗ, и ламивудином.
Три периода приема ислатравира продолжались в течение 72 недель. После этого все участники, за исключением тех, кто принимал тенофовир в группе сравнения, продолжали принимать ислатравир в дозе 0,75 мг (плюс доравирин) до 144-й недели, после чего участники, принимавшие тенофовир, также перешли на ислатравир.
Это было то, что должно было произойти в любом случае; хотя несколько человек участвовали в исследовании в течение целых пяти лет, для большинства участников исследование было прекращено до того, как они достигли 144-й недели.
Поскольку в двух из трех группах ислатравира доза была изменена на 0,75 мг, в одной – с более высокой дозы, а в другой – с более низкой, можно сравнить количество лимфоцитов не только в разных группах, но и в продольном направлении внутри групп. Это показывает, были ли эффекты, наблюдаемые при приеме больших доз, постоянными или обратимыми.
Первоначально в протоколе 011 была выбрана доза 0,75 мг, поскольку считалось, что доза 0,25 мг может оказаться неэффективной у людей с уже существующей резистентностью к НИОТ и, в частности, с мутацией M184V/I, вызывающей резистентность к 3TC.
Но на самом деле доля людей, у которых вирусная нагрузка упала ниже 50 к 48-й неделе, составила 90% как при приеме 0,25 мг, так и 0,75 мг, и фактически была выше, чем при приеме самой высокой дозы 2,25 мг (77%) или тенофовира (84%). Это хорошо, поскольку не приводит к потере эффективности при самой низкой дозе.
Воздействие на лимфоциты стало очевидным через 12-24 недели. На 72-й неделе общее количество лимфоцитов увеличилось на 20,5% по сравнению с исходным у пациентов, получавших ислатравир в минимальной дозе, и на 16% у пациентов, получавших тенофовир. Но они немного снизились, на 0,4%, у людей, принимавших 0,75 мг ислатравира, и значительно, на 16%, у людей, принимавших 2,25 мг.
Количество CD4 у всех участников увеличилось по сравнению с исходным уровнем – из-за анти-ВИЧ-активности исследуемых препаратов. Они увеличились на 80% у людей, получавших самую низкую дозу ислатравира, на 60% у людей, получавших тенофовир, на 47% у людей, получавших среднюю дозу ислатравира, и на 24% у людей, получавших самую высокую дозу. Абсолютное количество CD4-клеток возросло примерно с 500 до более чем 750 во всех группах, за исключением людей, получавших ислатравир в дозе 2,25 мг, где оно составило чуть менее 650.
Количество В-клеток также увеличилось на 108% при приеме тенофовира, на 90% при приеме 0,25 мг ислатравира, на 55,5% при приеме 0,75 мг и только на 7,5% при приеме 2,25 мг.
Тот факт, что эффект был как дозозависимым, так и обратимым, был выявлен при сравнении данных на 72-й неделе, когда у большинства людей изменились дозы ислатравира, с данными на 144-й неделе, когда все они принимали 0,75 мг в течение 72 недель.
В целом, если люди принимали ислатравир в дозе 2,25 мг, то после перехода на 0,75 мг общее количество лимфоцитов, CD4 и В-клеток у них повышалось; если они принимали ислатравир в дозе 0,25 мг, то оно снижалось; а если они принимали 0,75 мг и, следовательно, не переходили, то оставалось примерно на том же уровне. то же самое.
Таким образом, общее количество лимфоцитов увеличилось между 72-й и 144-й неделями на 21% у тех, кто принимал 2,25 мг; снизилось на 11% у тех, кто принимал 0,25 мг; незначительно, на 2,5%, у тех, кто продолжал принимать 0,75 мг; и практически не изменилось. то же самое (снижение на 0,6%) в группе тенофовира.
Что касается количества CD4, то эти показатели увеличились на 28% у тех, кто принимал 2,25 мг, на 2% – у тех, кто принимал 0,25 мг, и увеличились на 3,5% и 6,3% соответственно у тех, кто продолжал принимать 0,75 мг и группу сравнения.
Что касается В-клеток, то изменения заключались в снижении на 9,3% у людей, ранее принимавших 0,25 мг, и увеличении на 41% у людей, принимавших 2,25 мг, без каких-либо изменений в других группах.
В этом исследовании даже в дозе 2,25 мг воздействие на CD4-клетки было сравнительно незначительным и не имело клинических последствий. Частота сопутствующих инфекций не была выше ни в одной группе, и количество других типов клеток иммунной системы, которые не являются лейкоцитами – эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов – не было затронуто.
Однако в предыдущей презентации Райан Варго (Ryan Vargo) из MSD показал, что в исследовании, протокол 016, при ежемесячной пероральной дозировке 60 или 120 мг в месяц наблюдалось абсолютное снижение количества лимфоцитов на 20-30% по сравнению с исходным уровнем.
Один из важных вопросов заключается в том, являются ли некоторые люди более склонными к подавлению лимфоцитов при приеме ислатравира, чем другие. Однако на данный момент, по-видимому, нет никакой связи с возрастом, полом, этнической принадлежностью, массой тела или какими-либо другими характеристиками участников исследования.
Продолжаются исследования по изучению наименьшей дозы
Варго продемонстрировал компьютерные модели, которые использовали фактические данные для прогнозирования того, что в среднем должно произойти при применении различных доз ислатравира в ряде гипотетических исследований.
В качестве входных данных для моделей использовались средние изменения в количестве лимфоцитов и CD4, наблюдавшиеся в большом количестве исследований по замене других лекарств от ВИЧ, в ходе которых люди меняли схемы приема лекарств. Как правило, изменения после переключения варьируются от снижения на 5% до увеличения на 10%, поэтому увеличение количества лимфоцитов на 21% и снижение на 11%, наблюдаемое при переключении с одной дозы ислатравира на другую, было явно нетипичным.
Однако, основываясь на этих моделях, специалисты MSD смогли предсказать, что самая низкая эффективная доза – 0,25 мг – как у новичков в лечении, так и у людей, уже имеющих опыт лечения и перешедших на ислатравир, не должна приводить к значительному снижению количества лимфоцитов или их подгрупп.
Поэтому эта доза была принята в рамках возобновленных исследований ежедневного лечения. MSD также обсуждает с Gilead идею дальнейшего изучения еженедельного приема ислатравира внутрь в сочетании с ленакапавиром (Sunlenca), капсид-ингибитором компании Gilead, но доза еще не определена.
У MSD есть еще два препарата, разработка которых находится на ранней стадии, и они надеются продвинуться вперед. Один из них – МК-8507, НИОТ, похожий на доравирин, но более подходящий для длительного применения. Первоначально казалось, что MK-8507 также может вызывать снижение количества лимфоцитов, но MSD считает, что эффект был неверно истолкован, и надеется возобновить его разработку.
Другой препарат – MK-8527. Это НЗТТ, подобный ислатравиру, который в настоящее время находится на ранней стадии разработки. Он имеет сходный механизм действия и также обладает длительным действием, но, похоже, его внутриклеточная концентрация может не достигать таких высоких уровней.
Это важно, потому что, хотя точный механизм еще предстоит установить, похоже, что побочный эффект ислатравира, подавляющий лимфоциты, вызван тем, что он (как и все НИОТ) нуждается в фосфорилировании (добавлении фосфатных групп к его молекуле), чтобы стать биологически активным в клетке. Это может конкурировать с фосфорилированием, необходимым для собственных процессов клетки.
В заключение Тодд Корелл заверил аудиторию конференции по борьбе с ВИЧ в Глазго, что опыт применения ислатравира не ослабил мотивации MSD продолжать разработку новых препаратов различных классов, которые были бы пригодны для длительного применения, и, в частности, препаратов длительного действия для профилактики.
Рекомендации
Коррелл Т. и др. Изменения общего количества лимфоцитов и подгруппы лимфоцитов у участников, получавших ислатравир (0,25, 0,75 и 2,25 мг/сут) и доравирин (DOR) +/- ламивудин (3TC): последующий анализ результатов исследования с варьированием доз на этапе 2b (P011). Международный конгресс по медикаментозной терапии ВИЧ-инфекции (HIV Glasgow), тезисы докладов от 46 октября 2022 г.
Варго Р. и др. Моделирование для оптимизации доз ислатравира в группах населения, не получающих лечение от ВИЧ, и в группах с вирусологически подавленным течением. Международный конгресс по медикаментозной терапии ВИЧ-инфекции (HIV Glasgow), тезисы докладов O45, октябрь 2022 года.
