Небольшой съемный пластиковый имплантат, напоминающий крошечный кусочек сухих спагетти, способен обеспечивать постоянный уровень препарата тенофовир, сообщили исследователи на конференции по исследованиям в области профилактики ВИЧ (HIVR4P 2018) в Мадриде в прошлом месяце.
Исследователь Ариан ван дер Стратен (Ariane van der Straten) сообщила на конференции, что способность имплантатов доставлять лекарства была протестирована на кроликах, и теперь они будут протестированы на собаках и приматах, отличных от человека, перед испытаниями первой фазы на людях. Ван дер Стратен является участником инициативы под названием “Глобальный императив охраны здоровья женщин“, которая продвигает исследования в области сексуального здоровья и безопасного материнства женщин и девочек во всем мире.
Существует значительный интерес к разработке съемных имплантатов для доконтактной профилактики ВИЧ (PrEP). Инъекционные версии препаратов против ВИЧ длительного действия уже показали свою эффективность в качестве методов лечения и прошли вторую фазу испытаний в качестве подготовительных. Инъекции PrEP популярны среди пользователей, но страдают от того, что каботегравир, препарат, использовавшийся в испытаниях, сохраняется в организме необычайно долго – в некоторых случаях годами, как показало другое исследование, представленное в Мадриде.
Это создает условия для того, чтобы у бывших потребителей инъекционных препаратов PrEP развилась лекарственно-устойчивая форма ВИЧ, если они подверглись воздействию инфекции, и в 2014 году был зарегистрирован один подобный случай. Несмотря на то, что инъекционная версия соответствующего препарата, рилпивирина, больше не применяется, возможность применения других лекарств все еще существует. Единственный способ избежать этого – покрыть “длинный хвост” снижения уровня препарата пероральным препаратом, что, очевидно, не имеет смысла, если люди предпочитают инъекционные препараты таблеткам.
По этой причине существует большой интерес к разработке PrEP в качестве съемного имплантата. Для этого существует соответствующая технология, и съемные контрацептивные имплантаты, содержащие левоноргестрел, используются уже 30 лет; один имплантат может быть эффективен в течение трех-пяти лет.
Однако все лекарственные препараты имеют разные характеристики распределения и выведения, поэтому необходимо провести испытания наиболее эффективной рецептуры имплантата PrEP.
Еще до того, как это будет сделано, как показали предыдущие исследования PrEP, важно провести исследование приемлемости, чтобы установить, чего люди хотят от имплантата PrEP. Ван дер Стратен рассказал на конференции, что было проведено 14 фокус-групп со 105 потенциальными пользователями имплантатов и опрошено 30 медицинских работников, все из Южной Африки.
Было высказано предпочтение имплантату меньшего размера и тоньше, чем тот, который уже был разработан, подобранному в соответствии с оттенком кожи, и участники заявили, что были бы готовы установить сразу два имплантата, если бы это позволяло менять их реже. В результате первоначальный имплантат, который больше походил на соломинку для питья, содержащую лекарственное средство, был переформулирован в более тонкую, но более жесткую версию из экструдированного полимера размером 40 на 2,5 мм.
Имплантат вводится с помощью троакара, медицинского устройства, обычно используемого для введения канюль, и может быть легко удален с его помощью, хотя планируется изготовить имплантаты из биоразлагаемого пластика, который будет усваиваться организмом. Пользователи также заявили, что хотели бы, чтобы были изготовлены “тестовые” имплантаты меньшего размера, которые можно было бы использовать на пробной основе, а также спросили, можно ли их изготовить с помощью какой-либо системы мониторинга, которая показывала бы, когда у них заканчиваются препараты.
Всемирный фонд охраны здоровья женщин (Women’s Global Health Imperative) тестирует на кроликах лекарственные имплантаты, которые вводят “новую” версию тенофовира, тенофовир алафенамид или TAF. Этот препарат был выбран потому, что он очень эффективно проникает в клетки тканей. Они использовали три различных варианта, предназначенных для введения низкой, средней или высокой дозы TAF, что означает, что вводится 0,2, 0,4 или 0,8 миллиграмма препарата в день – для получения высокой дозы требуется два имплантата.
В общей сложности 24 кролика получили одну из трех доз. Поскольку для получения высокой дозы потребовалось два имплантата, кролики, получавшие меньшие дозы, получили по одному “фиктивному” имплантату, а также один настоящий.
Имплантаты были вставлены в передние лапы кроликов на девять недель, а затем удалены. Каждую неделю измеряли уровень препарата в крови и PBMCs – Т-лимфоцитах в кровотоке. Два из восьми кроликов в каждой группе были гуманно убиты, и на шестой неделе у них была проведена биопсия тканей влагалища, шейки матки и прямой кишки, а также у трех кроликов в каждой группе на девятой неделе.
Также была измерена скорость диффузии лекарственного средства из имплантата в физиологический раствор в лабораторной чашке, чтобы определить, отличается ли способ его диффузии в тканях животных: это было незначительно.
Уровень препарата в крови достиг стабильного уровня – выше 8,2 нанограмма на миллилитр – через семь дней и сохранялся на протяжении всего курса лечения или даже немного повысился к девятой неделе. Уровень препарата в PBMC не достигал устойчивого состояния (максимума) до шестой или даже седьмой недели, но уже при первом измерении, через семь дней после установки имплантатов, был значительно выше ожидаемой эффективной концентрации для PrEP.
Ожидаемая эффективная концентрация PrEP в РВМС составляет 48 фемтомолей на миллион (мкмоль/106) клеток. Уровни были значительно выше этого показателя во все моменты времени; средний уровень для высоких, средних и низких доз составлял 1203, 990 и 440 мкмоль/106 клеток в среднем с первой по девятую неделю, а средний самый низкий уровень, который наблюдался, составлял 790, 655 и 175 мкмоль/106 клеток соответственно.
Уровни в тканях выражали в мкмоль на миллиграмм. У кроликов, получавших самую низкую дозу, они составляли около 10 мкмоль/мг на пятой неделе, 15-60 мкмоль/мг при средней дозе и 15-70 мкмоль/мг при высокой дозе. Было примечательно, что концентрация в тканях прямой кишки, как правило, была ниже, чем во влагалище или шейке матки, в отличие от некоторых других исследований PrEP. На девятой неделе уровни в низких и средних дозах были лишь незначительно выше, но уровни у животных, получавших высокие дозы, были заметно выше и составляли примерно 75-320 мкмоль/мг во влагалище, 65-120 мкмоль/мг в шейке матки и 25-75 мкмоль/мг в прямой кишке (хотя стоит отметить, что эти уровни были значительно выше у животных, получавших высокие дозы). это были не те же самые животные).
Все имплантаты были извлечены неповрежденными. Следует ожидать некоторой реакции на инородное тело под кожей, которая наблюдалась у людей, использующих другие имплантаты, – от легкого покраснения до умеренного фиброза (рубцевания). У кроликов не было никакой реакции, которая давала бы повод для беспокойства.
Следующим шагом в исследованиях имплантатов является проведение более длительных исследований – шесть месяцев и более – на кроликах, собаках и обезьянах, прежде чем перейти к первой фазе испытаний на людях.
Рекомендации
Гатто Дж. Дж. и др. (ведущий Ван дер Стратен А). Разработка ориентированного на конечного пользователя имплантата Тенофовир-алафенамида (TAF) для длительного действия (LA) – доконтактной профилактики ВИЧ (PrEP). Конференция “Исследования в целях профилактики ВИЧ” (HIVR4P), Мадрид, 20.02.2018, тезисы докладов.
