Линда-Гейл Беккер и Гленда Грей представили исследование HVTN 702 на конференции по СПИДу 2016 года в Дурбане, Южная Африка. Фото ©Международное общество по борьбе со СПИДом/Стив Форрест/Фотографии работников
“У нас есть ответ – диета просто не сработала. Однако сегодня я чувствую себя очень плохо”.
Это была немедленная и искренняя реакция одного из главных исследователей первого за девять лет крупномасштабного испытания вакцины против ВИЧ-инфекции – лишь одного из трех подобных испытаний “третьей фазы” за последнее десятилетие, – когда я отправил ей электронное письмо 3 февраля. Именно в этот день было объявлено о закрытии испытания вакцины HVTN 702 (Uhambo), поскольку экспериментальная вакцина оказалась неэффективной. Не было выявлено различий в уровне инфицирования ВИЧ между людьми, получавшими вакцину, и людьми, получавшими плацебо.
Доктор Линда-Гейл Беккер из Кейптаунского университета, главный операционный директор Фонда Десмонда Туту по борьбе с ВИЧ и бывший президент Международного общества по борьбе со СПИДом, выступала от имени многих представителей сообщества исследователей ВИЧ и активистов. Хотя не было никакой уверенности в том, что применяемая схема вакцинации вообще будет иметь какую–либо эффективность – в чем и заключался весь смысл проведения такого испытания, – были большие надежды на то, что это возможно.
Иммунные реакции, которые он вызвал в ходе предыдущих испытаний I фазы (в ходе которых изучались безопасность и базовая иммуногенность) и II фазы (в ходе которых оценивались показатели эффективности и принималось решение о том, какую схему вакцинации применять в дальнейшем), показали, что он может значительно превзойти по эффективности оригинальную вакцину, на основе которой он был создан.
В результате из 5407 молодых южноафриканских женщин и мужчин, участвовавших в исследовании, 123 человека, получавших плацебо, заразились ВИЧ, а 129 человек, получавших вакцину, заразились ВИЧ-инфекцией. Ежегодный показатель инфицирования в 4%, очевидно, был одинаковым в обеих странах, а также напоминал о том, насколько высокой остается заболеваемость ВИЧ в этой стране и ее соседях.
Почему ВИЧ является проблемой для создания вакцины
Ученые пытались разработать вакцину против ВИЧ с тех пор, как мы узнали, что этот вирус является причиной СПИДа.
Но против ВИЧ очень трудно сделать прививку. Он размножается быстро и несовершенно, что означает, что он становится устойчивым к иммунной защите, создаваемой вакциной, так же быстро, как развивается устойчивость к лекарствам. ВИЧ перехватывает собственный клеточный иммунный ответ организма и использует Т-клетки, которые направляют этот ответ, в качестве питательной среды – это означает, что самые простые типы вакцин, в которых используются живые, но ослабленные версии той же инфекции, могут сами вызвать инфекцию. Это также ретровирус, что означает, что он скрывается глубоко внутри нашего собственного генетического кода, где он невидим для иммунной системы.
Взятые вместе, эти факторы означают, что естественный иммунный ответ недостаточно силен, чтобы предотвратить или локализовать инфекцию, поэтому ВИЧ остается с вами на всю жизнь и нуждается в пожизненной терапии. И это также означает, что вакцина должна вызывать у своих реципиентов иммунный ответ, который “лучше, чем естественный”, – вот почему так важно изучение элитных специалистов и тех, кто контролирует последующее лечение, которым удается спонтанно бороться с ВИЧ-инфекцией.
Поиск вакцины
Первые два крупных исследования эффективности под названием Vax были начаты в 1998 году, и в них приняли участие около 8000 человек в США, Канаде, Нидерландах и Таиланде. Они использовали стратегию, которая с тех пор используется в большинстве исследований эффективности: стратегия “первичного усиления”, состоящая из двух вакцин.
Одна из них часто представляет собой переносчик, фрагмент ДНК или белка, заключенный в оболочку другого, безвредного вируса. Он может проникать в клетки и, следовательно, предупреждать клеточную часть иммунной системы, вызывая реакцию клеток CD4 и CD8. Другой представляет собой “голый” фрагмент ДНК ВИЧ–белка, но измененный таким образом, чтобы максимизировать или усилить иммунный ответ, часто путем смешивания эпитопов – иммуностимулирующих последовательностей – из разных разновидностей ВИЧ. Это направлено на то, чтобы спровоцировать гуморальную часть иммунной системы и выработку антител, хотя на практике все обстоит сложнее, поскольку присутствие антител также может насторожить клетки CD4 и CD8.
Хотя испытание Vax не увенчалось успехом и закончилось в 2003 году, компонент белка ВИЧ, называемый AIDSVAX, продолжал использоваться в других испытаниях, включая HVTN 702.
В декабре 2004 года началось ключевое исследование STEP, или HVTN 502, в котором приняли участие 3000 человек. Это было испытание исключительно векторной вакцины, “оболочка” которой основана на аденовирусе, типе вируса, который часто вызывает простудные заболевания. В предвкушении HVTN 702 иммунные реакции, которые он вызывал, казались многообещающими, и было общее чувство оптимизма по поводу того, что эта вакцина может сработать.
Поэтому для нас стало ударом, когда в марте 2007 года было прекращено исследование STEP. Что еще хуже, у людей, получавших вакцину, наблюдалось небольшое превышение числа инфекций – 49 случаев – по сравнению с теми, кто получал плацебо – 33 случая.
Это не было случайным результатом. В 2008 году ученые обнаружили, что предыдущее воздействие аденовируса, использовавшегося в качестве переносчика вакцины, на самом деле делало клетки людей более восприимчивыми к последующей ВИЧ-инфекции, а не менее восприимчивыми к ней. Два других исследования эффективности, PAVE и Phambili, в которых использовалась вакцина, аналогичная STEP, также были прекращены.
“Было обнадеживающе, что реакция антител была эффективной, хотя было несколько предупреждающих признаков того, что она была не такой сильной”.
Это ознаменовало падение морального духа разработчиков вакцин против ВИЧ. Вирусолог-новатор Дэвид Балтимор, открывший обратную транскриптазу, назвал разработку вакцины против ВИЧ в начале 2008 года “печальной темой” и сказал: “Сейчас мы не ближе к вакцине, чем были… в тот день, когда был обнаружен ВИЧ”.
В то время в Таиланде проводилось исследование эффективности RV-144 с использованием белка AIDSVAX. Исследование подверглось широкой критике, поскольку некоторые исследователи рассматривали RV-144 как повторение стратегии, которая уже потерпела неудачу. Поэтому новость о том, что в сентябре 2009 года исследование RV-144 дало положительный результат, была встречена почти с недоверием. Наш заголовок “Непопулярное исследование вакцин дает неожиданные результаты” в значительной степени отражает чувства, которые мы испытывали в то время.
RV-144 был масштабным, в нем приняли участие 12 000 человек, а заболеваемость была низкой – 125 случаев ВИЧ-инфекции, но в группе, получавшей вакцину, было на 31% меньше случаев инфицирования, чем в группе, получавшей плацебо (51 против 74), и это было (просто) статистически значимо.
Более поздние расследования показали, что это не было случайностью Потребовалось время, чтобы повторить некоторые аспекты RV-144, но в последующем исследовании RV-305, в котором добровольцы, участвовавшие в первоначальном исследовании, получили новую дозу вакцины, выявили сильную реакцию антител к определенным частям белка оболочки ВИЧ, а последующее исследование в Южной Африке, HVTN 097, показало, что эти меры реагирования можно было бы усилить. Особый тип антител, называемый IgG, по-видимому, имел решающее значение.
HVTN 097 был первым из серии испытаний первой и второй фаз, проведенных одной и той же исследовательской группой, которые в конечном итоге привели к HVTN 702.
Обнадеживало то, что реакция антител была эффективной, хотя было несколько тревожных признаков того, что она была не такой сильной: казалось, что она нейтрализует только наименее вирулентные вирусы “уровня 1”, и со временем она быстро исчезала. Если бы прием RV-144 был прекращен в конце первого года его применения, его эффективность, по-видимому, составила бы 60%.
Тем не менее, тот факт, что вакцина дала какой-либо положительный результат, оказал стимулирующее воздействие на исследования в этой области, точно так же, как исцеление одного человека с ВИЧ стимулировало исследования в области лечения. Поэтому, когда реакция иммунной системы, наблюдаемая в ходе последующего испытания, HVTN 100, значительно превысила критерии для начала исследования эффективности III фазы, в HVTN 702/Uhambo (только что завершившееся испытание вакцины) начали набирать участников.
На момент запуска в ноябре 2016 года, aidsmap.com комментировал: “Есть очень многообещающие признаки того, что испытание HVTN 702 может показать значительную эффективность, но мы были неприятно удивлены ранее и, возможно, не узнаем полных результатов в течение четырех лет”.
Что возвращает нас к сегодняшнему дню…
“Твой разум говорит тебе, что это хорошая наука… но твое сердце так сильно надеется, что это будет то самое”.
Так говорит Линда-Гейл Беккер о своем разочаровании, когда утром в понедельник, 3 февраля, ей позвонили из комиссии по мониторингу данных и безопасности исследования HVTN 702/Uhambo. Я поговорил с Линдой и ее коллегой-исследователем, профессором Глендой Грей из Университета Витватерсранда, которая также является президентом Южноафриканского совета медицинских исследований.
Совет по мониторингу данных и безопасности (DSMB) является единственным органом в любом крупном рандомизированном клиническом исследовании, который просматривает открытые данные во время проведения исследования – это означает, что в данном случае они знают, кому была введена вакцина, а кому плацебо.
“Было запланировано, что DSMB будет проверять данные каждые шесть месяцев или после каждых 50 случаев заражения ВИЧ”, – говорит Беккер. – Они осмотрели его в конце прошлого года, но затем назначили повторный осмотр на 23 января, так что мы поняли, что что-то не так”.
“Если бы наша вакцина была такой же эффективной, как в случае с RV-144, то на каждую инфекцию, которую удалось остановить с помощью одной вакцины, пришлось бы остановить четырнадцать других”.
Есть только три причины, по которым DSMB прекращает испытания, – объяснила она. Ради безопасности, эффективности или бесполезности.
Остановка в целях безопасности означает, что у DSMB есть доказательства того, что вмешательство действительно причиняет вред. Например, в группе вакцинации наблюдается значительно больше инфекций или серьезных побочных эффектов, чем в группе плацебо (это могло бы произойти, скажем, на этапе, если бы у людей, получавших вакцину, было гораздо больше инфекций).
Прекращение лечения из-за эффективности – это почти противоположный случай; это означает, что ваше вмешательство было настолько эффективным в борьбе с болезнью, что было бы неэтично продолжать давать половине испытуемых плацебо. Именно это произошло, например, когда исследование PROUD PrEP было прекращено досрочно из-за того, что оно предотвращало 86% инфекций.
Остановка из-за тщетности усилий означает, что вы достигли той стадии, когда стало ясно, что нет никаких шансов доказать, что ваше вмешательство что-то меняет, к лучшему это или к худшему. Это не обязательно означает, что разницы нет вообще; просто для того, чтобы доказать какую-либо разницу, в вашем испытании должно было бы принять участие нереально большое количество людей или оно продолжалось бы нереально долго. Это может быть более сложным решением, чем прекращение по двум другим причинам. Например, Бангкокское исследование PrEP с применением тенофовира у потребителей инъекционных наркотиков было продлено из-за того, что заболеваемость ВИЧ оказалась ниже, чем ожидалось, поэтому потребовалось больше времени, чтобы снижение числа случаев инфицирования у людей, получавших PrEP, стало статистически значимым.
“В случае с HVTN 702 в протоколе говорилось, что в испытании должно было участвовать не менее 60% участников в течение как минимум 18 месяцев, прежде чем мы могли бы даже оценить его бесполезность”, – говорит Беккер. “Мы, конечно, знали, что у нас были инфекции, потому что вы могли увидеть их в клинике, но это не означало, что мы не добивались эффективности”.
“Мы начали нервничать, потому что нам сказали быть готовыми к телефонному звонку”, – говорит Гленда Грей. “В преддверии концерта мы были “встревожены”, но я думала, что мы были морально готовы.
“Когда нам сказали, что это бесполезно, моей первой мыслью было: “По крайней мере, это не принесло никакого вреда”. Но потом я начал думать обо всех людях, которые возлагали надежды на этот процесс, на все телефонные конференции, на все собрания. Трудно не разочароваться в этом.
“Кроме того, все те, кто возражал, выходили и говорили: “Видите, мы же говорили, что это не сработает’. Но у нас были веские причины для продолжения разработки – мы увидели, по крайней мере, такую же иммуногенность, по крайней мере, такой же высокий иммунный ответ, как у RV-144”.
Итак, учитывая это, почему эта вакцина ничего не изменила?
“Пока еще слишком рано говорить об этом, но я думаю, что, скорее всего, все дело в гораздо более высоком уровне заболеваемости среди наших участников”, – говорит Гленда Грей. “Наша заболеваемость ВИЧ-инфекцией, составляющая 4% в год, была в четырнадцать раз выше, чем в RV-144, где она составляла 0,3%”.
“Если бы наша вакцина была такой же эффективной, как и RV-144, то на каждую инфекцию, которую удалось остановить одной, наша вакцина должна была бы остановить четырнадцать. Таким образом, любая ее эффективность была бы просто сведена на нет гораздо большим числом инфекций. У нас был дробовик, а в Южной Африке для этого нужна базука!
“Единственное, что мы знаем точно, это то, что это не потому, что эффективность со временем снизилась. Поскольку мы опасались, что это может произойти, мы ввели дополнительные дозы в 12 и 18 месяцев. Иммуногенность, по-видимому, не снижалась.”
Линда-Гейл Беккер отмечает, что одним из утешений в связи с провалом вакцины является то, что при 260 случаях заражения ВИЧ будет собрано множество данных о том, как вакцина взаимодействовала с вирусом. Они будут искать феномен, называемый “вирусным давлением”: это общий термин, позволяющий выяснить, действительно ли, несмотря на то, что вакцина не защищает людей от ВИЧ, иммунный ответ на вакцину заставляет ВИЧ вносить изменения в свой состав, чтобы избежать контроля иммунной системы. Это может привести к таким результатам, как снижение вирусной нагрузки, но даже если этого не произойдет, это дает данные о том, как усилить эти изменения и сделать их достаточно глубокими, чтобы предотвратить или сдержать инфекцию.
Текущие исследования вакцин продолжаются.
“Хорошей новостью является то, что в испытаниях Imbokodo и Mosaico используются стратегии, совершенно отличные от Uhambo”.
HVTN 702/Uhambo был лишь первым из нескольких текущих и предстоящих испытаний эффективности вакцины. Дальше всего продвинулось исследование HVTN 705/Imbokodo, которое должно завершиться в 2022 году, – исследование в пяти странах Южной Африки, в ходе которого 2600 женщинам в возрасте от 18 до 35 лет была сделана прививка или плацебо.
За этим последовал стартовавший прошлой осенью проект HVTN 706/Mosaico, в рамках которого планируется привлечь 3800 цисгендерных мужчин и трансгендерных лиц в возрасте от 18 до 60 лет, имеющих половые контакты с мужчинами и/или трансгендерными лицами, в восьми странах на трех континентах. Строительство должно завершиться в 2023 году.
“Хорошая новость, – говорит Гленда Грей, – заключается в том, что в этих исследованиях используются совершенно разные стратегии по сравнению с Uhambo”.
В обоих исследованиях используются четыре прививки двумя вакцинами. Первая вакцина, которая вводится в виде всех четырех прививок, называется Ad26.Mos4.HIV и использует модифицированный аденовирусный вектор, безвредный родственник вируса простуды, для доставки так называемой “мозаики” оптимизированных иммуногенов ВИЧ, или антигенов, стимулирующих иммунные реакции. (Переносчик относится к тому же семейству вирусов, которое использовалось в исследовании STEP, но людей проверяют на наличие уже существующих иммунных реакций на него, чтобы избежать побочных реакций STEP.)
Вторая вакцина, которая добавляется в дополнение к третьей и четвертой прививкам с переносчиками, состоит из белков ВИЧ без переносчика. В Mosaico этот белок аналогичным образом содержит мозаику последовательностей разных вирусов – отсюда и название исследования.
“Мозаика” предназначена для выявления иммунных реакций как на группу С, наиболее распространенную разновидность ВИЧ на юге Африки, так и на группу В, основную в глобальной эпидемии среди геев, бисексуалов и трансгендеров.
В ходе исследований (таких, как APPROACH), предшествовавших этим двум испытаниям III фазы, были отмечены сильные иммунные реакции, и адаптированная к обезьянам версия вакцины защитила две трети группы из 72 макак-резусов от заражения при шести последовательных контактах с высокоинфекционным лабораторным вирусом SIV/ВИЧ.
Однако мы научились не ожидать, что результаты у людей будут такими же, как у обезьян. Тот факт, что вакцина защитила 94% обезьян от единичного заражения ВИЧ, напоминает нам о том, что любая вакцина против ВИЧ должна быть чрезвычайно эффективной, чтобы противостоять многократному заражению.
Еще дальше в будущее
Есть много других экспериментальных вакцин, которые проходят лабораторные испытания и изучение безопасности, чтобы доказать свою эффективность, но разработка вакцины может занять много времени.
Лишь одним примером может служить новая живая аттенуированная вакцина с использованием цитомегаловируса (ЦМВ) в качестве переносчика, которая дала многообещающие результаты еще в 2013 году. Интересной, но рискованной особенностью этой вакцины было то, что, в то время как обычные переносчики проникают в клетки, но не размножаются, вакцина против ЦМВ имитировала текущую инфекцию, вызывая гораздо более широкий иммунный ответ на нее и состояние, при котором ВИЧ–инфекция в постинфекционном периоде не только предотвращается, но и излечивается. Наблюдаемый иммунный ответ также оказался очень длительным.
Однако это сработало только у 59% обезьян, и создание безопасной версии для людей оказалось чрезвычайно сложной задачей. Но об этом было объявлено в прошлом году. что версия, подходящая для клинических испытаний, наконец-то готова. Однако, даже если это позволит преодолеть все препятствия на пути к полномасштабному испытанию эффективности, с момента первого исследования на животных до его проведения пройдет не менее 15 лет.
Вакцины против ВИЧ, по-видимому, в основном работают, стимулируя выработку организмом антител, которые борются с инфекцией. До сих пор мы еще не разработали вакцину для испытаний на людях, которая стимулировала бы выработку организмом антител “широкого нейтрализующего действия”, которые являются наилучшим ответом на генетическое разнообразие ВИЧ.
Однако они вводятся в качестве “пассивной иммунизации”, то есть в качестве нового вида препарата длительного действия, вводимого путем инфузии. Такие испытания, как исследование AMP, могут революционизировать лечение ВИЧ, даже если они не являются вакцинами, особенно если их можно проводить вместе с инъекционными или пероральными лекарствами от ВИЧ длительного действия, и в прошлом месяце было объявлено об этом. что в США начнется исследование, сочетающее введение нейтрализующих действие антител широкого спектра действия с применением антиретровирусного препарата каботегравир для инъекций.
Однако, по сути, это все еще усовершенствованные методы лечения ВИЧ. Вакцина, которая вызывает широкий нейтрализующий ответ антител, вероятно, появится еще через несколько лет. Однако теперь мы знаем, что это возможно, по крайней мере, у обезьян. В январе прошлого года ученым, наконец, удалось получить вакцину, которую вводили обезьянам, чтобы побудить иммунную систему животных вырабатывать собственные нейтрализующие действие антител. Это был крупный научный прорыв, но, несмотря на это, она полностью защитила только двух из 12 обезьян. Это только начало долгого исследовательского пути к созданию чего-то достаточно эффективного, дешевого и практичного, чтобы стать необходимой нам высокоэффективной вакциной против ВИЧ.
Если ваша вакцина не работает, попробуйте PrEP
Что делать в промежутке? “Нравится вам это или нет, но, возможно, подготовка – это выход”, – говорит Гленда Грей. “Нам действительно что-то нужно, потому что, несмотря на успехи в некоторых регионах, простое усиление лечения ВИЧ-инфекции никак не повлияло на ежегодный уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией в 4%, который мы наблюдали у наших участников в Ухамбо. Такой уровень инфицирования сохраняется на протяжении двух десятилетий”.
Она отмечает, что ни одно из крупных кластерных рандомизированных исследований по усовершенствованному тестированию и лечению, которые мы видели в Африке, таких как PopART и SEARCH, не внесло убедительных изменений, отчасти потому, что они не охватывали людей с наибольшим риском отчасти потому, что стигматизация в связи с ВИЧ удерживает инфицированных людей от обращения за медицинской помощью, а отчасти потому, что люди, передающие ВИЧ, более мобильны, чем предполагалось ранее.
– Мы усиливаем предоставление услуг PrEP во всех 14 наших клиниках в Ухамбо, и это происходит одновременно с расширением программы по всей стране”.
Показательно, что исследование SEARCH, проведенное в Кении и Уганде по принципу “тестируй и лечи”, которое дало некоторые из наиболее положительных результатов, теперь включило PrEP в свой следующий этап.
“Нам нужно вложить гораздо больше энергии и средств в надлежащее внедрение PrEP”, – говорит Линда-Гейл Беккер. “Сейчас я слышу, что сообщество все больше узнает об этом и принимает это – наши молодые женщины, когда им рассказывали о PrEP, были полны энтузиазма, – но я очень обеспокоена тем, что в системе здравоохранения наблюдается меньший темп развития. Недостаточная приверженность, которую мы наблюдаем, может быть устранена с помощью знаний сообщества, но это ничего не значит, если система здравоохранения не разрабатывает инновационные и эффективные решения в области оказания медицинской помощи”.
Например, она отмечает, что, хотя новые инъекционные препараты от ВИЧ могут быть перспективны в рамках программы PrEP, “они по-прежнему будут предоставляться в лечебных учреждениях, и для их хранения потребуется холодильная камера. Однако препараты для приема внутрь вы можете отправлять людям в любое место с курьером”.
Она признает, что для создания спроса на PrEP необходимо еще многое сделать, но добавляет, что провал Uhambo может придать этому спросу новую актуальность. “Мы расширяем предоставление услуг PrEP во всех 14 наших клиниках в Ухамбо, и это происходит одновременно с расширением программы по всей стране”, – говорит она.
Гленда Грей несколько скептичнее относится к тому, что достаточное количество людей воспримут это должным образом, чтобы что-то изменить. Она признает, что молодые женщины в Африке широко используют как оральную, так и инъекционную контрацепцию, но “это потому, что даже если вероятность заражения ВИЧ в течение года составляет 4%, вероятность забеременеть составляет 30%”.
Возможно, как показывает поиск, одним из ответов может быть привлекательность для молодых мужчин.
Другой вопрос – почему бы не совместить вакцинацию с ДКП? Если вакцины против ВИЧ первого поколения будут эффективны только в ситуациях низкой заболеваемости ВИЧ, то почему бы не снизить заболеваемость ВИЧ-инфекцией у лиц из группы повышенного риска до более низкого уровня, проводя им также PrEP?
Это концепция, которая будет использована при проведении следующего испытания вакцины. В рамках программы ПрЕПВакц по меньшей мере 1668 женщинам и мужчинам в возрасте от 18 до 40 лет в Южной Африке, Мозамбике, Уганде и Танзании будет введено либо плацебо, либо одна из двух версий вакцины – одна просто вакцина с ДНК, другая – вакцина с переносчиком инфекции, и участники будут рандомизированы для получения любой из двух вакцин у нас есть доступные варианты препарата PrEP – эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксилфумарат (TDF) или тенофовир алафенамид (TAF). Участникам не нужно будет проходить предварительную подготовку, чтобы принять участие в испытании, но мы будем поощрять их к этому. Программа PrEPVacc должна начаться в течение следующих двух месяцев и продлится два года.
“Даже если PrEP не является для нас спасительной мерой, – говорит Гленда Грей, – она может стать важнейшим компонентом борьбы с эпидемией ВИЧ в нашей стране. Но она не находится под контролем. Я думаю, что в большинстве случаев мы привыкли к серьезности эпидемии ВИЧ в Южной Африке.
“Одним из положительных аспектов завершения судебного процесса в Ухамбо является то, что, по крайней мере, это тревожный сигнал”.
Рекомендации
Обновление: Это исследование было впоследствии опубликовано в рецензируемом журнале:
Gray G. и соавт. Эффективность вакцины ALVAC-ВИЧ и двухвалентного подтипа C gp120–MF59 у взрослых. Медицинский журнал Новой Англии, 384: 1089-1100, март 2021 г.
DOI: 10.1056/NEJMoa2031499.
