Профессор Шарон Хиллиер из HIVR4P
Ислатравир (MK-8591) – это антиретровирусный препарат с новым механизмом действия, который за последние два года вызвал большой интерес благодаря своей исключительной стойкости в организме. Это означает, что для лечения ВИЧ-инфекции его, возможно, потребуется вводить только раз в неделю, а подкожный имплантат, который высвобождает препарат, возможно, потребуется заменять только раз в год при использовании в качестве доконтактной профилактики (PrEP).
Однако, пока не получены результаты исследований имплантата, исследование, представленное вчера на виртуальной конференции “Исследования по профилактике ВИЧ” (HIVR4P), показало, что ислатравир в качестве ПрЕП-препарата можно очень легко вводить в виде таблеток, которые нужно принимать всего один раз в месяц.
Профессор Шарон Хиллиер из Питтсбургского университета представила результаты проведенного в США исследования IIA фазы, целью которого было установить уровень и стойкость ислатравира в крови и тканях 250 добровольцев в возрасте от 18 до 65 лет, которые имели низкий риск заражения ВИЧ. По состоянию на конец октября, когда проводился самый последний анализ, были доступны данные об уровне содержания наркотиков в плазме крови 192 человек.
Добровольцы были разделены на три группы: по 100 добровольцев в каждой получали шесть ежемесячных пероральных доз ислатравира в таблетках по 60 или 120 мг в месяц, в то время как 50 получали плацебо. После шестой дозы уровень препарата будут продолжать измерять еще в течение трех месяцев, пока участники и исследователи все еще будут “ослеплены”, то есть не будут знать, в какой группе исследования они находятся, а затем еще в течение пяти месяцев не будут ослеплены.
На основании исследований фазы I, в которых применялись однократные дозы, было предсказано, что уровни препарата в течение каждого месяца и их диапазон будут оставаться значительно выше уровня 0,05 пикомоль препарата на миллион клеток, что является порогом эффективности. Целью второго этапа исследования было выяснить, насколько фактические уровни потребления наркотиков соответствуют этой модели.
Средний возраст 192 человек, чьи результаты были представлены, составлял 32 года, и две трети из них были женщинами. Почти две трети (64%) были белыми, из них каждый шестой имел латиноамериканское происхождение, в то время как 30% были чернокожими; лишь немногие были представителями смешанной расы или других этнических групп.
У Ислатравира не совсем отсутствуют побочные эффекты, и более половины (53%) сообщили по крайней мере об одном побочном эффекте, который мог быть связан с приемом препарата, а мог и не быть связан с ним. Наиболее распространенными из них были желудочно-кишечные симптомы (тошнота, боль в животе, диарея) и головная боль. Двое прекратили прием препарата из-за побочных эффектов, один – из-за сыпи, а у четверых наблюдалось кратковременное повышение активности печеночных ферментов. Однако ни один из побочных эффектов не был классифицирован как серьезный. Еще шестеро досрочно прекратили участие в исследовании по причинам, не связанным с побочными эффектами.
“Доза, принимаемая один раз в месяц, позволяет людям отложить прием следующей дозы на пару недель”.
Ключевыми данными, представленными HIVR4P, были уровни приема препарата сразу после приема, а затем каждую неделю в течение первого и шестого месяцев исследования. В течение нескольких месяцев между приемами измерялись только минимальные уровни (то есть непосредственно перед приемом следующей дозы).
Ежемесячные минимальные уровни составляли порядка одного пикомоля на миллион клеток у добровольцев, принимавших дозу 60 мг (другими словами, в 20 раз превышали расчетный порог эффективности), и в 40-50 раз превышали порог эффективности у тех, кто принимал дозу 120 мг. Все уровни находились в пределах предварительно смоделированного диапазона, и действительно, разница между разными добровольцами была значительно уже, чем прогнозировалось, и в любой момент времени разница между самым низким и самым высоким уровнями составляла всего два-три раза. Уровни не повышались и не снижались в течение шести месяцев, при этом пиковые и минимальные уровни были удивительно постоянными.
У небольшого числа добровольцев были доступны данные о уровнях препарата в течение 28 недель, то есть восьми недель после приема последней дозы. Эти уровни по-прежнему в четыре-пять раз превышали расчетный порог эффективности. Хиллиер сказал, что это показало, что доза, принимаемая один раз в месяц, “дает людям достаточно времени, чтобы запоздать с приемом следующей дозы на пару недель”.
У подгруппы из 54 участников была взята биопсия для определения уровня препарата в тканях прямой кишки и влагалища, а также внутриклеточного уровня, но эти результаты пока недоступны. Исследования первой фазы показывают, что они, вероятно, не будут существенно отличаться от уровня в плазме.
Что касается эффективности против ВИЧ, то пока данные получены только от обезьян, которые были полностью защищены от вирусной инфекции при ежемесячном приеме ислатравира.
Однако в ближайшее время будут проведены исследования эффективности препарата на людях. В исследовании IMPOWER 022 примут участие 4500 цисгендерных женщин в США и странах Африки к югу от Сахары, а в исследовании IMPOWER 024 примут участие 2000 геев, бисексуальных мужчин и трансгендерных женщин в ряде разных стран. В обоих случаях будет сравниваться эффективность ежемесячного приема ислатравира против ежедневного приема тенофовира дизопроксилфумарата (TDF)/эмтрицитабина или, в случае IMPOWER 024, либо TDF, либо тенофовира алафенамида (TAF) плюс эмтрицитабин. Набор участников из США в программу IMPOWER 022 начнется в следующем месяце, участников из Африки – через несколько месяцев, а набор в программу IMPOWER 024 начнется в конце лета этого года.
Тестируемая доза будет составлять 60 мг, поскольку считалось, что 120 мг вряд ли обеспечат значительно большую эффективность и не стоит рисковать более частыми побочными эффектами.
Что касается того, как в конечном итоге будет проводиться ежемесячное пероральное лечение препаратом ислатравир (при условии, что оно будет эффективным), Хиллиер сказал: “Мы предполагаем, что люди смогут раз в месяц ходить в аптеку и либо принимать препарат прямо там, либо брать его с собой домой. Это было бы идеально для людей, которые не хотят делать инъекции, но и не хотят рисковать обнаружением пузырька с таблетками”.
Рекомендации
Хиллиер С. и др. Структура исследования, статус зачисления, демографические данные и фармакокинетика (ПК) были получены в ходе слепого промежуточного анализа результатов исследования Ислатравира один раз в месяц (QM) фазы 2а для доконтактной профилактики ВИЧ (PrEP). Виртуальная конференция “Исследования в области профилактики ВИЧ” (HIVR4P), тезисы докладов 04.05.2021 г.
