Екатерина Кон/Shutterstock.com
На прошедшей в прошлом месяце конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2024) была представлена самая свежая информация о потенциальных лекарствах и методах лечения, которые могут привести к излечению. Две презентации включали многообещающие данные о TACK (целенаправленной активации уничтожения клеток). Это свойство некоторых препаратов семейства ненуклеозидных обратных транскриптаз (NNRTI), которые запускают цепочку событий, приводящих к самоуничтожению ВИЧ-инфицированных клеток. ЛИПКИЕ препараты могут быть использованы в качестве сильнодействующих препаратов для лечения ВИЧ, но также могут способствовать излечению, уничтожая резервуарные клетки, инфицированные ВИЧ.
Фон
Необходимым условием для излечения от ВИЧ является выведение всего жизнеспособного вируса (т.е. вируса, способного к репликации) из организма или сдерживание того, что осталось, чтобы он никогда не активировался, даже при отсутствии антиретровирусной терапии (АРТ). Это проблематично из-за того, что ВИЧ скрывается в небольшом количестве долгоживущих “клеток-резервуаров”, которые остаются неактивными до тех пор, пока проводится АРТ для его подавления.
Элиминация была достигнута у небольшого числа людей с помощью трансплантации стволовых клеток (“костного мозга”), которые заменяют большую часть или все клетки иммунной системы, включая ВИЧ-инфицированные клетки. Однако это лечение слишком рискованное (и дорогостоящее), чтобы расширять его масштабы. Еще несколько человек, по-видимому, добились спонтанного самоизлечения от ВИЧ, либо после АРТ, либо даже без ее проведения. Но мы не знаем, как добиться такого успеха у других людей.
Исследования в области лечения за последнее десятилетие позволили лучше понять, как ВИЧ может оставаться в организме и не реагировать на иммунные реакции, которые уничтожают или нейтрализуют другие вирусы. Но пока не удалось определить наиболее многообещающий путь к излечению из нескольких исследуемых. Прямое удаление ВИЧ из клеток с помощью генной инженерии, повышение силы и точности иммунного ответа на ВИЧ с помощью антител и вакцин или предотвращение того, чтобы ВИЧ-инфицированные клетки продуцировали больше вируса, – вот лишь три из них.
Что делают липкие препараты
Четвертая возможность, выявленная совсем недавно, – это открытие лекарств, которые обращают механизм уничтожения клеток вируса против него самого. В нескольких презентациях на конференции были представлены последние новости по этим вопросам.
В прошлом году Aidsmap впервые сообщила о препаратах TACK. Эти препараты используют эффект, о котором известно уже более десяти лет В дополнение к нарушению способности ВИЧ транскрибировать свою вирусную РНК в ДНК для встраивания в геном человека, некоторые из используемых в настоящее время препаратов семейства NNRTI (включая эфавиренц и рилпивирин, но не невирапин или доравирин) при приеме в очень высоких дозах обладают вторым свойством, называемым целенаправленной активацией клеток. Убить (ПРИХВАТИТЬ).
TACK приводит к преждевременному самоуничтожению клеток, содержащих гены ВИЧ, прежде чем они смогут произвести новые жизнеспособные вирусные частицы. Возможно, TACK способен сам по себе уничтожить большую часть ВИЧ-инфицированных клеток; если нет, то он потенциально может стать ’убийцей” в стратегии, известной как “удар и уничтожение”, которая реактивирует латентные ВИЧ-инфицированные клетки в вирусном резервуаре для обнаружения и уничтожения.
У TACK есть потенциал, потому что он не полагается на собственный иммунный ответ организма (или иммунный ответ, усиленный иммунотерапией) для уничтожения клеток. Компания Merck нашла препараты-кандидаты, которые действуют как обычные ингибиторы обратной транскриптазы, но также обладают ЛИПКИМИ свойствами в дозах, не превышающих дозы препаратов, которые уже есть у нас в НИОТ. Они не только не позволят инфицированным клеткам вырабатывать новые вирусы, но и убьют их, если они попытаются, и не будут убивать неинфицированные клетки.
Последние данные
Доктор Трейси Даймонд, главный научный сотрудник фармацевтической компании Merck, объявила о новых результатах исследований ведущего лекарственного средства Merck TACK, которое получило официальное название 0f Pyr01. Ранее компания Merck публиковала только результаты экспериментов, в ходе которых проверялась способность этого препарата подавлять репликацию вируса в лабораторных условиях, где он показал лучшие результаты, чем эфавиренз.
Первые исследования были проведены на мышах. Лимфоциты от ВИЧ-отрицательного человека-донора были инфицированы ВИЧ в лабораторных условиях, а затем введены 30 мышам, иммунная система которых была изменена таким образом, что у них развилась ВИЧ-инфекция, как у людей. Через три недели по 10 мышей в течение одной недели лечили либо препаратом, обладающим липкими свойствами, либо препаратом NNRTI, не обладающим липкой активностью. Препараты добавляли в пищу. Остальные 10 мышей были контрольной группой, не получавшей лечения.
К концу недели лечения вирусная нагрузка на мышей, получавших лечение ВИЧ, снизилась примерно в пять раз (в 100 000 раз), независимо от того, какой препарат им вводили; в контрольной группе она увеличилась в 100 раз.
Что отличалось, так это чрезвычайная скорость подавления вирусной нагрузки у мышей, получавших препарат TACK. К третьему дню лечения средняя вирусная нагрузка у мышей, получавших препарат, не связанный с TACK, снизилась в десять раз, и только у одной мыши вирус не обнаруживался; у мышей, получавших TACK, вирусная нагрузка уже снизилась в четыре раза (в 10 000 раз), и у семи из 10 не обнаруживались вирусы. Разница была заметна даже на первый день после однократного приема, когда вирусная нагрузка не изменилась у мышей, получавших препарат, не связанный с TACK, но уже снизилась в 100 раз у мышей, получавших препарат TACK. Примечательно, что у двух мышей вирусная нагрузка уже не определялась.
Эксперимент был повторен на другой группе мышей только в течение двух дней/доз, и после однократного приема вирусная нагрузка снизилась в пять раз, а после двух доз – в двадцать раз у мышей, получавших препарат TACK. Это сопоставимо с отсутствием изменений в первый день и двукратным снижением на второй день у мышей, получавших препарат без ЛИПКОСТИ.
Помимо вирусной нагрузки в плазме крови, методом ПЦР были измерены уровни внутриклеточной РНК ВИЧ (указывающие на продуктивную инфекцию) в лимфоцитах, взятых из селезенки мышей. После приема одной дозы около 1% клеток селезенки были положительными на РНК ВИЧ у контрольных животных, 0,8% – у мышей, получавших препарат, не связанный с TACK, и менее 0,2% – у мышей, получавших препарат TACK. Ко второму дню доля РНК-позитивных клеток в контрольной группе практически не изменилась и составила около 0,25% при применении препарата без ЛИПКОСТИ и менее 0,1% при применении препарата без ЛИПКОСТИ. Аналогичное снижение наблюдалось и при использовании других методов подсчета клеток, таких как проточная цитометрия.
Этот эксперимент подтверждает, что препараты со значительной липкой активностью являются чрезвычайно быстродействующими и мощными противовирусными препаратами при использовании в качестве АРТ, и что их действие обусловлено не только ингибированием обратной транскриптазы, но и прямой гибелью клеток. (Предыдущие эксперименты, показавшие, что эффект ЛИПКОСТИ отменяется, если препараты назначаются вместе с ингибитором протеазы ВИЧ, таким как лопинавир, показывают, что преждевременная активация протеазы ВИЧ является механизмом действия).
Теперь исследователям необходимо, во-первых, подтвердить, что препараты TACK безопасны и эффективны для людей, тем более что безопасность любого препарата, обладающего цитотоксическим (убивающим клетки) действием, вызывает особую озабоченность. Что еще более важно, ученые пока не знают, можно ли активировать достаточное количество клеток-резервуаров, находящихся в состоянии покоя, и затем воздействовать на них с помощью специальных препаратов, чтобы вызвать постоянное и эффективное сокращение резервуара ВИЧ.
Другие препараты для самоуничтожения клеток
Однако могут существовать и другие соединения, которые могли бы работать параллельно с TACK. Aidsmap уже сообщал о миметиках BH3, еще одном классе лекарств, которые могут избирательно уничтожать ВИЧ-инфицированные клетки, используя совершенно другой механизм.
Однако непосредственно перед выступлением Трейси Даймонд состоялась презентация профессора Лян Шаня из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, чья лаборатория сыграла важную роль в исследовании механизма закрепления.
Он отметил, что препараты TACK являются многообещающими, поскольку они нацелены на основные ферменты ВИЧ, которые вирусу будет трудно изменить. Их принцип действия повторял принцип действия естественных детекторов неупорядоченной клеточной ДНК, которые уничтожают инфицированные клетки и которые, по сути, вызывают большую часть катастрофической гибели Т-клеток, наблюдаемой на ранних стадиях ВИЧ-инфекции.
Исследование ТЭКА также позволило разгадать тайну, связанную с вирусами иммунодефицита. Несколько видов обезьян, обитающих исключительно в Африке, таких как зеленая мартышка и черный мангабей, по-видимому, полностью невосприимчивы к воздействию вируса иммунодефицита обезьян SIV. Они переносят высокие вирусные нагрузки без ущерба для своей иммунной системы, и ВКО стал для них безвредным эндемичным вирусом, которым инфицировано 80% животных. В отличие от них, азиатские виды, такие как макаки-резусы, подвержены ВКО по меньшей мере так же быстро, как люди – ВИЧ.
Было обнаружено, что у африканских видов есть мутировавшая форма белка под названием CARD (Caspase-Recruitment Domain). CARD – это вездесущий белок-посредник, который активируется преждевременной активностью протеазы ВИЧ, а затем организует набор каспазы, фермента, который фактически вызывает самоуничтожение клеток.
Мы еще далеки от прямой модификации CARD, поскольку это такой важный белок, но Шан и ее коллеги обнаружили, что другой белок, называемый DPP9, частично блокирует способность липких препаратов приводить CARD в действие.
Таким образом, ингибитор DPP9, такой как противораковый препарат талабостат, может усилить эффект других препаратов. В экспериментах на мышах относительно слабая липкая активность препарата NNRTI эфавиренца и талабостата по отдельности снижала количество ВИЧ-инфицированных клеток у мышей примерно на 30%, но на 70% при совместном применении обоих препаратов. Аналогичным образом, в лабораторных условиях любой препарат вдвое снижал активность вируса ВИЧ в клетках, взятых у людей с ВИЧ, но снова снижал ее вдвое, когда оба препарата вводились вместе.
Однако, как и в случае с миметиками NH3, талабостат является исследуемым препаратом, который пока только опробован на пациентах с запущенными формами рака, и прежде чем его можно будет протестировать на людях, потребуются испытания на безопасность.
Рекомендации
Бриллиант TL. От механизмов к терапии: молекулы TACK убивают ВИЧ-инфицированные клетки посредством активации инфламмасом. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Денвер, презентация 42, 2024.
Шан Л. От механизмов к терапии: уничтожение ВИЧ-инфицированных клеток с помощью инфламмасомы CARD8. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Денвер, презентация 41, 2024.
