Профессор Ларри Кори, главный исследователь исследований AMP, выступает на HIVR4P
Два года назад на конференции по исследованиям в области профилактики ВИЧ (HIVR4P) в Мадриде профессор Линн Моррис из Южноафриканского национального института инфекционных заболеваний сделала прогноз относительно исследований AMP (защиты, опосредованной антителами). Эти два исследования являются первыми крупными исследованиями с использованием инфузий каждые два месяца так называемых широко нейтрализующих антител (bNAb) под названием VRC01 в качестве лекарственного средства для предотвращения инфекции.
Моррис сказал: “В настоящее время ведется много споров о том, будет ли достаточно одного антитела для выполнения этой задачи”.
Вчера на виртуальной конференции HIVR4P, которая была запланирована в Кейптауне, но теперь транслируется на экраны компьютеров по всему миру, был дан ответ на этот вопрос. VRC01 было недостаточно для выполнения этой задачи. Общее снижение числа случаев ВИЧ-инфекции по сравнению с плацебо составило 19%, и это снижение было далеко от статистической значимости, поэтому, с научной точки зрения, оно вообще не считалось снижением. Этот результат подтвердил сомнения Линн Моррис, но оказался более разочаровывающим, чем ожидалось.
Так почему же исследования AMP по-прежнему воспринимались как “кардинально меняющие правила игры”? Антитело VRC01 действительно привело к снижению на 75% числа случаев заражения вирусами, наиболее чувствительными к данному конкретному bNAb. Поскольку они составляют менее трети циркулирующих разновидностей вирусов, VRC01 нельзя использовать в качестве самостоятельного профилактического средства.
Но впервые ученые установили очень точный порог его эффективности и знают, что он будет способствовать разработке схем профилактики с использованием комбинаций bNAbs – комбинаций, которые в настоящее время проходят испытания.
Широко нейтрализующие антитела – это необычные антитела, которые вырабатываются у меньшинства людей, хронически инфицированных ВИЧ, и обладают свойствами, позволяющими обойти стратегии, которые ВИЧ использует для подавления естественной реакции организма на антитела.
В двух исследованиях AMP в общей сложности 4600 человек были рандомизированы для получения одной из двух доз VRC01 или плацебо. В исследовании HVTN 704 приняли участие 2700 геев, бисексуалов и трансгендерных женщин в Северной и Южной Америке, а в исследовании HVTN 703 приняли участие 1900 цисгендерных женщин в странах Африки к югу от Сахары.
Активность антител измеряется в так называемых титрах, которые представляют собой концентрацию антител в крови, необходимую для снижения инфекционности конкретного штамма вируса – в данном случае на 80% (так называемый IC80). Чем выше титр, тем шире спектр вирусов, которые ингибируются данным антителом.
В начале испытаний AMP исследователи надеялись, что штаммы ВИЧ с концентрацией IC80 менее 10 микрограммов на миллилитр будут нейтрализованы VRC01. Это составляет от 65 до 81% циркулирующих вирусных вариантов, согласно данным так называемых “панелей” различных вирусов, взятых у пациентов в разных частях мира.
Однако в данном случае существенная разница в частоте инфицирования между людьми, получавшими VRC01, и теми, кто получал плацебо, была отмечена только у пациентов, инфицированных вирусами с IC80 ниже 1 мкг на миллилитр. Это относится только к наиболее ‘чувствительным’ 30% вирусных вариантов.
Поскольку доля чувствительных вирусов в двух исследованиях отличалась, это означало, что эффективность VRC01 была разной: в исследовании HVTN704 он предотвратил 26,6% инфекций у мужчин-геев, но только 8,8% инфекций в исследовании HVTN703 у женщин. В среднем, общая эффективность составила 19,25%, и это не было статистически значимым показателем.
Как уже отмечалось, хотя результаты AMP были разочаровывающими, они все же представляют собой прогресс.
Главный исследователь, профессор Ларри Кори (Larry Corey), рассказал aidsmap.com: “Теперь у нас есть признак успеха использования bNAb в качестве профилактических мер, и это подтверждает, что нам понадобятся смеси этих антител, а не отдельные антитела, для нейтрализации большинства вирусных изолятов.
“Да, было бы неплохо, если бы VRC01 был более эффективным сам по себе. Но это был только первый из многих bNAb, которые были охарактеризованы, и мы уже проводим клинические испытания с использованием трех из этих антител. Мы также изучаем препараты этих антител с более длительным сроком действия”.
“Антитело VRC01 действительно привело к снижению числа инфекций наиболее чувствительными вирусами на 75%”.
До сих пор поиск и очистка этих редких антител, которые обладают таким большим потенциалом в качестве компонентов новых комбинаций для лечения и профилактики ВИЧ, были делом случая. Их производство было сложным процессом, связанным с выделением их из смесей антител, что требует больших затрат.
В другом исследовании, представленном на первой пресс-конференции HIVR4P, был найден способ заставить В–клетки иммунной системы – те, которые вырабатывают антитела, – производить bNAb в больших количествах и с большей чистотой, чем раньше.
Доктор Эмили Сейду из Исследовательского центра Фреда Хатчинсона в Сиэтле представила работу своей команды по созданию так называемых “антиидиотипических моноклональных антител” (AI-mAb), которые связываются с самими В-клетками. Они могут быть “настроены” таким образом, чтобы стимулировать пролиферацию чрезвычайно специфичных В-клеток, которые продуцируют только один вид антител. В экспериментах на мышах, используя комбинацию двух из этих антител, им удалось вызвать пролиферацию В-клеток, продуцирующих VRC-01. Эти ИИ-МАБ также могут быть использованы в качестве вакцины для индуцирования точно настроенной реакции на ВИЧ.
Рекомендации
Кори Л. и др. Профилактика ВИЧ с помощью антител VRC01. Виртуальная конференция “Исследования в области профилактики ВИЧ” (HIVR4P), тезисы докладов на 01.01.2021 года.
Ознакомиться с программой сессии можно на веб-сайте конференции.
Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Corey L. и соавт. Два рандомизированных исследования нейтрализующих антител для предотвращения заражения ВИЧ-1. Медицинский журнал Новой Англии, 384: 1003-1014, март 2021 г.
DOI: 10.1056/NEJMoa2031738
Сейду и др. Разработка новой зародышевой линии класса VRC01, нацеленной на иммуноген, полученный из антиидиотипических антител. Виртуальная конференция “Исследования в области профилактики ВИЧ” (HIVR4P), тезисы докладов 08.05.2021.
Ознакомиться с тезисами докладов можно на веб-сайте конференции.
