Рафаэль Ландовитц на выставке HIVR4P 2018. Фото Роджера Пебоди.
Оральная доконтактная профилактика (PrEP) на основе тенофовира дизопроксилфумарата/эмтрицитабина (Truvada) установила высокую планку эффективности профилактики, но в настоящее время разрабатывается целый ряд альтернативных препаратов, сообщил Рафаэль Ландовитц из Калифорнийского университета на конференции по исследованиям в области профилактики ВИЧ (HIVR4P 2018) в Мадриде на прошлой неделе. Различные из них обещают менее частое дозирование, многоцелевое применение и различные способы действия, хотя процесс разработки каждого из них сопряжен со своими трудностями.
Выступая на том же пленарном заседании, Крейг Хендрикс (Craig Hendrix) из Университета Джона Хопкинса (Johns Hopkins University) выступил с красноречивым призывом продолжить исследования по разработке препаратов для местного применения (вагинально или ректально, в месте потенциального заражения ВИЧ), а не системного (распространение препарата по всему организму). Средства для местного применения, такие как пленки, вкладыши или гели, обеспечат немедленную, а не долгосрочную защиту. Однако Национальный институт здравоохранения США сокращает свои инвестиции в исследования в области подготовки к применению.
Ландовитц сказал, что была надежда на то, что ингибитор проникновения CCR5 маравирок, пероральная таблетка, которая иногда используется как часть антиретровирусной терапии, также может быть использована в составе PrEP. Однако исследование показало, что образцы тканей прямой кишки мужчин, принимавших маравирок, легче поддаются заражению ВИЧ в пробирке, чем образцы тканей мужчин, принимавших другие схемы подготовки. По этой причине разработка препарата маравирок не была продолжена.
Тенофовир-алафенамид (TAF) это более новая, модифицированная лекарственная форма, которая вызывает меньше побочных эффектов со стороны почек и костей, чем тенофовир дизопроксилфумарат (TDF), и входит в состав ряда комбинаций фиксированных доз для антиретровирусной терапии. Ландовитц сказал, что, хотя TAF является привлекательным вариантом для лечения ВИЧ, еще предстоит выяснить, будет ли он эффективен для PrEP. TAF обеспечивает поступление тенофовира в клетки в высоких дозах, не требуя его высокого содержания в плазме крови. Это объясняет снижение побочных эффектов, но также может означать, что защитные уровни препарата не достигаются в тканях прямой кишки и влагалища.
Неясно, является ли ключевым фактором, определяющим эффективность профилактики, уровень препарата в плазме (низкий при применении TAF), тканях (низкий при применении TAF) или клетках (высокий при применении TAF). Эффективность TAF в рамках PrEP будет неизвестна до завершения третьей фазы исследования DISCOVER. В ходе исследования сравнивались тенофовир алафенамид/эмтрицитабин (Descovy) и тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин (Truvada) в качестве схем подготовки.
Ландовитц широко рассматривал нейтрализующие антитела (bNAbs) в рамках своего выступления. Эти редкие антитела могут нейтрализовать множественные генетические варианты ВИЧ и могут сыграть важную роль в лечении ВИЧ и (надеюсь) в достижении ремиссии. Кроме того, вакцинация bNAbs может сыграть важную роль в профилактике ВИЧ. В рамках исследований по профилактике, опосредованной антителами (AMP), выясняется, может ли введение одного из этих антител обеспечить пассивную иммунизацию и защиту от ВИЧ-инфекции. Ландовитц сказал, что исследование позволит получить важные данные, которые послужат основой для разработки вакцин в будущем. Однако для полной защиты от повторного заражения вирусом, вероятно, потребуется комбинация нескольких антител (а не одно антитело, тестируемое в AMP).
Ландовитц сказал, что мнения относительно инъекционных препаратов длительного действия разделились лекарственные формы для приема внутрь. Они могут решить некоторые, но не все проблемы, связанные с соблюдением режима приема внутрь. Поскольку они не выводятся из организма в случае непереносимости, рекомендуется принимать те же препараты, что и таблетки для приема внутрь, для выявления побочных эффектов. Более того, после приема последней дозы наблюдается длительный, медленно снижающийся “хвост”, при котором уровень препарата вряд ли является защитным, но все еще может вызывать проблемы, связанные с побочными эффектами, взаимодействием лекарств и – в случае заражения ВИЧ-инфекцией – с выделением штаммов, устойчивых к лекарствам.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы рилпивирин был кандидатом для инъекционной подготовки, но больше не используется. У одного из участников раннего исследования развилась лекарственная устойчивость после заражения ВИЧ в период “долгого хвоста”. Препарат по-прежнему перспективен для использования в рамках лечения ВИЧ.
Инъекционная форма ингибитора интегразыкаботегравир разрабатывается как для лечения ВИЧ, так и для ДКП (в последнем случае с дозированием каждые восемь недель). В другом выступлении на конференции Ландовитц показал, что каботегравир может оставаться в организме в течение трех лет после последней инъекции. Два крупных исследования III фазы, HPTN 083 и HPTN 084, покажут нам, эффективен ли каботегравир, а также вызывает ли “длинный хвост” проблемы с лекарственной устойчивостью. Ландовитц сказал, что инъекционные препараты длительного действия, вероятно, скоро станут доступны – ученые, политики и адвокаты должны быть готовы обеспечить равный доступ.
Имплантаты длительного действия может не обладать теми же недостатками, что и инъекционные препараты. Подобно противозачаточному имплантату, устройство вводится под кожу и обеспечивает медленное, непрерывное высвобождение препарата в течение нескольких недель или месяцев, не создавая “хвоста”. Его можно удалить в случае возникновения побочных эффектов или если пользователь захочет прекратить использование.
Технология имплантации быстро развивается, и в настоящее время разрабатывается несколько различных устройств. Одним из особенно интересных аспектов является то, что имплантат может стать многоцелевой технологией, обеспечивающей доставку контрацептива или другого лекарственного средства наряду с препаратом ДКП. В ходе первых исследований были разработаны имплантаты для доставки TAF, каботегравира и нового нуклеозидного ингибитора транслокации обратной транскриптазы MK-8591 (также известного как EFdA).
Ландовитц сказал, что ранние работы над пластырями с микроиглами были многообещающими. Пластырь будет работать, безболезненно проникая в верхний слой кожи, доставляя лекарственное средство и затем рассасываясь; в настоящее время ведется разработка пластыря для каботегравира.
Что касается средств местного применения, то вагинальные кольца предназначены для ношения во влагалище в течение месяца; женщины могут вставлять и вынимать их самостоятельно. Товагинальное кольцо с дапивирином продемонстрировало частичную эффективность, и продолжающееся открытое исследование показывает, что использование кольца возросло с тех пор, как участникам исследования сообщили, что они используют активный продукт, который уже прошел клинические испытания. В настоящее время он находится на рассмотрении регулирующих органов.
Также были изучены кольца, содержащие другие антиретровирусные препараты, и участники конференции услышали о работе по созданию многоцелевого кольца, которое также будет содержать противозачаточное средство левоноргестрел. Крейг Хендрикс добавил, что он особенно заинтересован в разработке кольца–капсулы – в нем есть отверстия, через которые можно принимать различные лекарства, включая антибиотики против ИППП и контрацептивы, и поэтому оно идеально подходит для многоцелевого использования.
Вагинальная пленка представляет собой небольшое изделие, немного похожее на полоску для освежения дыхания. Женщина может легко вставить ее самостоятельно, а поскольку она быстро растворяется при контакте с влагой, сексуальный партнер вряд ли заметит это. Около тысячи женщин, принявших участие в ранних исследованиях, продемонстрировали высокую эффективность. Пленки обеспечивают высокую концентрацию лекарственного средства в тканях слизистой оболочки влагалища без ненужного воздействия препарата на весь организм. Они могут быть разработаны как для защиты от полового акта в течение нескольких часов (для использования по требованию), так и на более длительный период времени.
Аналогичным образом, вагинальные или ректальные вставки представляют собой небольшие быстрорастворимые таблетки или суппозитории, которые могут применяться в обоих отделах тела. Хендрикс отметил ранние исследования вкладышей с использованием ингибитора проникновения gp120 DS003, белка, полученного из водорослей под названием гриффитсин, и тенофовира алафенамида/элвитегравира.
Разработка ректальных гелей по словам Хендрикса, этот процесс еще не прекратился – есть восемь продуктов, которые недавно приступили к изучению первой фазы или вскоре начнут это делать. Он по–прежнему с оптимизмом смотрит на их потенциал – по его словам, ученые гораздо лучше понимают безопасность, фармакокинетику, фармакодинамику и приемлемость потенциальных препаратов для пользователей, чем это было при разработке первых гелей с тенофовиром для вагинального или ректального применения. По его мнению, стоит продолжить разработку ректального препарата тенофовир, который был протестирован в исследованиях CHARM-01 и CHARM-02.
Более того, введение ДКП в виде ректального душа было бы “поведенчески адекватным” – людям не нужно было бы вносить существенные изменения в свое поведение, поскольку препарат ДКП добавлялся бы в продукт, который многие люди и так используют. Аналогичным образом, добавление PrEP в смазку было бы приемлемо с точки зрения поведения, но при разработке подготовительной смазки возникает больше проблем.
Крейг Хендрикс призвал Национальные институты здравоохранения, Сеть исследований по профилактике ВИЧ и других участников обеспечить возможность выбора актуальных продуктов для подготовки.
Он сказал, что урок, извлеченный из применения контрацепции, очевиден: расширение спектра вариантов контрацепции связано с более широким использованием противозачаточных средств и улучшением состояния здоровья. Женщины, у которых была возможность выбрать свой метод контрацепции, пользуются им дольше, чем женщины, которым было отказано в выборе. С каждым введенным дополнительным методом контрацепции доля женщин, использующих контрацепцию, увеличивается на 12%.
Он спросил: “Интересно, насколько увеличится стоимость каждого дополнительного продукта, который мы лицензируем для PrEP?”.
Рекомендации
Ландовитц Р. За пределами TDF/FTC: будущее системной доконтактной профилактики. Конференция “Исследования в целях профилактики ВИЧ” (HIVR4P), Мадрид, 2018, презентация PL03.01.
Ознакомиться с подробностями можно на веб-сайте конференции.
Просмотреть слайды презентации можно на веб-сайте конференции (со звуком).
Хендрикс С. Актуальные препараты по запросу для доконтактной профилактики ВИЧ. Конференция по исследованию ВИЧ в целях профилактики (HIVR4P), Мадрид, 2018, презентация PL03.02.
Ознакомьтесь с подробной информацией на веб-сайте конференции.
Просмотрите слайды презентации на веб-сайте конференции (со звуком).
