Доктор Дебора Персо (вверху справа) на выставке CROI 2022.
Как уже сообщалось на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2022), возможно, будет возможно использовать антитела вместо антиретровирусных препаратов для лечения маленьких детей, рожденных с ВИЧ, но в другой презентации был вновь поднят вопрос о том, смогут ли некоторые дети, если их лечить как можно скорее после рождения, впоследствии быть здоровыми. обойдитесь вообще без лечения, по крайней мере, в течение нескольких лет.
Эта возможность вызвала ажиотаж в 2013 году, когда появилось сообщение о том, что у маленькой девочки, получившей прозвище “Малышка из Миссисипи”, вирусная нагрузка, которую невозможно было обнаружить, несмотря на антиретровирусную терапию (АРТ), сохранялась более года, поскольку лечение было начато через 30 часов после рождения.
Это вселило надежду на то, что дети, возможно, первыми получат пользу от так называемого “функционального лечения”, при котором ВИЧ подавляется в организме до такой степени, что он не возвращается. Надежды, возлагавшиеся на этот конкретный случай, рухнули, когда после 27 месяцев перерыва в лечении ВИЧ-инфекция у девочки снова стала обнаруживаться.
Однако с тех пор ученые выявили больше взрослых, которые являются так называемыми контролерами после лечения, и мы узнали больше о том, как им удается контролировать свой ВИЧ без АРТ. В прошлом году был выявлен случай с аргентинской женщиной, у которой сохранялась неопределяемая вирусная нагрузка в течение 12 лет без АРТ, несмотря на изначально тяжелую форму ВИЧ-инфекции. Буквально на этой неделе был представлен случай с мужчиной, у которого вирус не выявлялся без АРТ в течение почти четырех лет после экспериментального лечения антителами.
Поэтому представляется правильным вернуться к возможности достижения такого же контроля у детей. В понедельник доктор Дебора Персо из Университета Джона Хопкинса, которая занималась исследованием случая с ребенком в Миссисипи, представила данные о когорте детей, родившихся с ВИЧ и получивших лечение вскоре после рождения. За их прогрессом следят, чтобы увидеть, будут ли у некоторых из них к двухлетнему возрасту лабораторные результаты (например, отсутствие антител к ВИЧ и поддающейся измерению комплексной провирусной ДНК), которые позволяют предположить, что, если прекратить терапию, они могут стать контролерами и после лечения.
Дети являются хорошими кандидатами для этого не только потому, что они сталкиваются с большим количеством проблем, связанных с побочными эффектами и приверженностью к лечению, но и потому, что, если начать лечение сразу после рождения, это может произойти очень скоро после заражения, и, возможно, еще мало ВИЧ внедрилось в ДНК их клеток памяти CD4, которые недостаточно представлены в организме. во всяком случае, их незрелая иммунная система.
Оказывается, почти 30% из группы из 54 детей действительно обладали такими характеристиками. Команда Персо сейчас обдумывает, как безопасно прервать АРТ, используя так называемое прерывание аналитического лечения (ATI), чтобы выяснить, сможет ли кто-нибудь из них воздержаться от лечения дольше, чем ребенок из Миссисипи.
Учеба
Персо и его коллеги изучили две отдельные группы детей. В первую группу вошли 440 детей, которые подвергались высокому риску заражения ВИЧ в утробе матери из-за нелеченной виремии у их матерей. Предположительно, они получили АРТ в течение 48 часов после рождения. При последующем тестировании у 34 детей был выявлен ВИЧ, и они продолжали получать АРТ. Во вторую группу вошли 20 детей, которые прошли тестирование и начали получать АРТ в течение 48 часов после рождения, а затем были включены в исследование в течение десяти дней после рождения.
Дети были зачислены в течение трехлетнего периода с января 2015 года по декабрь 2017 года и находились под наблюдением не менее двух лет.
Дети с самого начала получали два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) (например, абакавир плюс 3TC – тенофовир не рекомендуется принимать детям младше двух лет), а также невирапин, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, в течение 12 недель или до тех пор, пока их вирусная нагрузка не упадет ниже 200, если не раньше. Начиная с 10-го по 21-й день после рождения, они также получали лопинавир, усиленный ингибитором протеазы (дарунавир не рекомендуется назначать маленьким детям; в настоящее время можно применять долутегравир).
Дети оставались в исследовании, если у них была вирусная нагрузка ниже 200 через 24 недели после рождения. Поскольку цель исследования состояла в том, чтобы выявить детей, которые могли бы иметь право на прерывание лечения, они должны были сохранять необнаруживаемость и улучшать ее; они оставались в исследовании, если через 48 недель у них была вирусная нагрузка ниже 20 баллов. С 19 месяцев проводились регулярные измерения вирусной нагрузки и провирусной ДНК, а также тестирование на антитела к ВИЧ (вестерн-блоттинг).
Результаты
Большинство детей в группе – 47 из 54 – были из африканских стран, четверо из Южной Америки, двое из Северной Америки и один из Азии. В первой группе, предположительно получавшей лечение, первая доза АРТ была введена только через семь часов после рождения. Во второй группе, получавшей АРТ после тестирования, она была введена через 33 часа. Шестьдесят один процент детей составляли девочки.
Их исходная вирусная нагрузка составила в среднем 79 000 в первой группе и 12 500 во второй. У большинства из них удалось обнаружить провирусную ДНК, средний уровень которой составил 251 копию на миллион лейкоцитов в первой когорте и 631 копию на миллион во второй. Количество CD4 в обеих группах составило всего около 50, что является напоминанием о том, что у детей недостаточно развит иммунитет.
К 24-й неделе у 75% пациентов из первой и 88% из второй группы вирусная нагрузка была ниже 200, и они остались в исследовании. Уже сейчас у 48% и 40%, соответственно, вирусная нагрузка была ниже 20. В то же время у 19% пациентов в когорте 1 и у 22% пациентов в когорте 2 не было обнаруживаемой провирусной ДНК, и ее средний уровень в обеих когортах снизился в десять раз по сравнению с исходным уровнем.
В период с 24-й по 104-ю неделю (в возрасте двух лет) у 33% детей, оставшихся в первой группе, вирусная нагрузка постоянно была ниже 200, а у 57% детей во второй группе – ниже 200. В первой когорте предикторами продолжающейся необнаруживаемости были мужской пол и то, что АРТ впервые была проведена более чем через 24 часа после рождения, а не раньше.
К двухлетнему возрасту из числа детей, оставшихся в исследовании, у десяти из 12 детей в первой когорте (83%) и у всех семи детей во второй когорте (100%) были утрачены антитела к ВИЧ. В то же время у семи из одиннадцати человек в первой когорте (64%) и у пяти из семи человек во второй (71%) не было обнаруживаемой провирусной ДНК ВИЧ. Напомним, что сохранение неопределяемой вирусной нагрузки было условием сохранения в когорте.
Это означает, что из всех 54 детей, которые начали лечение, к двум годам у 30% были те же характеристики – с точки зрения неопределяемой РНК, ДНК и антител к ВИЧ–инфекции – что и у ребенка из Миссисипи. Таким образом, они потенциально могли стать объектом прерывания аналитического лечения.
Именно над тем, как сделать это безопасно и с адекватными предупреждающими признаками вирусного отскока, команда работает дальше.
Рекомендации
Персо Д. и др. Двухлетние вирусологические результаты ранней АРТ у младенцев в исследовании IMPAACT P1115. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, 31 декабря 2022 года.
Ознакомиться с тезисами докладов можно на веб-сайте конференции.
Обновление. После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Персо Д. Размер резервуара ВИЧ-1 после неонатальной антиретровирусной терапии и возможность оценки ремиссии без применения антиретровирусной терапии (IMPAACT P1115): исследование, подтверждающее концепцию, на этапе 1/2. Журнал The Lancet против ВИЧ 11: E20-30, 2024.
