Изображение: Антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции. NIAID. Лицензия Creative Commons.
Широко распространенные заявления об эффективности антиретровирусных препаратов для лечения COVID-19 имеют крайне слабую доказательную базу, написали на прошлой неделе два высокопоставленных врача по ВИЧ в журнале HIV Medicine. Анализ авторов показывает, что тщательные клинические испытания и экспертная оценка остаются важными во время нынешней чрезвычайной ситуации в области здравоохранения во всем мире.
“Мы рассказываем о некоторых стратегиях лечения и профилактики COVID-19 на основе антиретровирусных препаратов, в которых истерия, возможно, взяла верх над объективностью”, – пишут доктор Лаура Уотерс из Центра Мортимер Маркет в Лондоне и профессор Юрген Рокстро из Боннского университета. “Предварительный доступ к публикации, быстрое распространение выводов (обоснованных и нет) в Интернете и социальных сетях, а также головокружительная скорость, с которой национальные и международные организации включают новые результаты в свои рекомендации, создают среду, изобилующую распространением мифов”.
Авторы признают, что эпидемия COVID-19 требует срочных ответных мер в области здравоохранения и что в перепрофилировании существующих лекарств для лечения возникающих инфекционных заболеваний нет ничего нового. Однако они предупреждают, что “повторное использование лекарств не отменяет необходимости в некоторой доклинической валидации, но, несмотря на это, продолжаются испытания 3-й фазы лекарств, которые еще не продемонстрировали никакой активности in vitro [в пробирке или лаборатории] или на животных моделях в отношении SARS-CoV-2”, вируса, вызывающего COVID.-19 болезней.
Более того, Уотерс и Рокстро подчеркивают, что преждевременное перепрофилирование может нанести реальный вред, создавая дефицит, который лишает людей доступа к лечению заболеваний, при которых эффективность препаратов доказана, а также непредвиденные побочные эффекты.
Ингибитор протеазы лопинавир/ритонавир стал первым антиретровирусным препаратом, предложенным в качестве потенциальной терапии COVID-19, после его применения против тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) и ближневосточного респираторного синдрома (БВРС), которые также вызываются коронавирусами. Однако доказательная база в пользу его применения против атипичной пневмонии и БВРС крайне слаба. Авторы нашли только десять опубликованных исследований, шесть из которых были единичными случаями. Опубликованные данные о применении лопинавира/ритонавира при COVD-19 были ненамного лучше. Уотерс и Рокстрох выявили 14 исследований, включающих три отчета об отдельных случаях, одну небольшую серию случаев, восемь ретроспективных когортных исследований (в которых приняли участие всего 408 человек и о явных преимуществах которых не сообщалось) и два рандомизированных контролируемых исследования.
В первое рандомизированное исследование были включены пациенты с заболеваниями легкой и среднетяжелой степени тяжести. Исследователи пришли к выводу, что монотерапия лопинавиром/ритонавиром не дает дополнительных преимуществ по сравнению со стандартной терапией. Во втором исследовании участвовали люди, госпитализированные из-за тяжелой формы COVID-19. Лопинавир/ритонавир не показали положительного эффекта с точки зрения клинического улучшения или выведения вируса. Однако есть некоторые свидетельства того, что люди, получавшие ингибитор протеазы, имели лучшие результаты, если лечение было начато на ранней стадии (в течение 12 дней после появления симптомов COVID-19). Это открытие было сочтено заслуживающим внимания, и в настоящее время проводится или вот-вот начнется проведение многих других исследований, посвященных применению лопинавира/ритонавира.
Авторы отмечают, что имеются экспериментальные данные, подтверждающие эффективность лопинавира/ритонавира против SARS-CoV-2. Но концентрация препарата, необходимая для подавления вируса, на 4000-8000 раз превышает концентрацию, необходимую для лечения ВИЧ. Риск побочных эффектов, включая токсичность для печени, ограничивает применение более высоких доз лопинавира/ритонавира для лечения COVD-19.
Ходили неофициальные сообщения об эффективности ингибитора протеазы дарунавира против COVID-19. Это побудило его производителя опубликовать заявление, в котором говорилось, что не было лабораторных данных, подтверждающих активность препарата против SARS-CoV-2, и что препарат не показал никакой пользы в ходе небольшого одиночного исследования. Тем не менее, существуют два исследования III фазы, в которых изучается применение дарунавира при COVID-19 (одно проводится в настоящее время, а другое запланировано).
Ингибитор протеазы атазанавир действительно обладает активностью in vivo против SARs-CoV-2, но, по-видимому, в настоящее время не проводятся испытания по его применению против COVID-19.
Также изучаются антиретровирусные препараты для профилактики COVID-19. Поступали отдельные сообщения о снижении числа случаев тяжелой формы COVID-19 среди ВИЧ-инфицированных в Испании. Это побудило к проведению крупного рандомизированного исследования с участием медицинских работников в Испании, посвященного изучению безопасности и эффективности тенофовира/эмтрицитабина в сочетании с низкими дозами гидроксихлорохина для профилактики COVID-19.
Исследование, проведенное в Нью-Йорке, показало, что число людей с ВИЧ, госпитализированных из-за COVD-19, было ниже, чем ожидалось. Однако разница была небольшой и не учитывала факторы, которые, как известно, влияют на риск и тяжесть заболевания COVID-19, такие как возраст, социально-демографический статус и практика социального дистанцирования. Более того, были зафиксированы многочисленные случаи заражения COVID-19 у людей с ВИЧ, принимавших тенофовир.
“Концентрация лопинавира/ритонавира, необходимая для подавления SARS-CoV-2, на 4000-8000 раз превышает концентрацию, необходимую для лечения ВИЧ”.
Лабораторных данных, подтверждающих активность тенофовира в отношении SARS-CoV-2, нет. Хотя препарат обладает иммуномодулирующими свойствами, Уотерс и Рокстро предупреждают, что они могут быть вредны для людей с повышенным уровнем воспаления, вызванного COVID-19. Они подчеркивают, что необходимы результаты клинических испытаний, прежде чем тенофовир/эмтрицитабин можно будет рекомендовать для профилактики COVID-19.
Противомалярийные препараты хлорохин и гидроксихлорохин также обладают иммуномодулирующими свойствами и поэтому рассматриваются в качестве средств лечения COVID-19. Предыдущие исследования, в которых они использовались для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ и чикунгунья, показали, что их применение было сопряжено с вредом.
“К сожалению, небольшое, плохо спланированное исследование с неклиническими конечными точками и истерией в средствах массовой информации привели к тому, что гидроксихлорохин и азитромицин (препарат, с которым оно сотрудничает) стали двумя лучшими препаратами для лечения COVID-19”, – отмечают авторы. Быстрое включение гидроксихлорохина и азитромицина в рекомендации по лечению COVID-19 было бы “достаточно смелым шагом, если бы комбинация препаратов была безвредной”, но они отмечают, что это может вызвать побочные эффекты со стороны сердца, и что одно недавнее исследование COVID-19 было прекращено по этой причине.
“Когда мы имеем дело с новым заболеванием, мы не должны забывать об иерархии фактических данных, которые должны определять интерпретацию результатов исследований, в частности, моделирование лекарственных препаратов, как мы уже говорили, может быть плохим предиктором клинического исхода”, – заключают Уотерс и Рокстро. “Хотя процесс экспертной оценки может быть некорректным, он обеспечивает защиту, которая отфильтровывает некоторые из наиболее нелепых утверждений о COVID-19, и, на наш взгляд, продолжает играть важную роль”.
Рекомендации
Уотерс Л. и Рокстрох Дж.К. Антиретровирусные препараты против ВИЧ в исследованиях по борьбе с COVID-19: перспективы и риски. Статья с изложением мнений. Статья “Лекарство от ВИЧ”, прошедшая экспертную оценку, опубликована в Интернете перед печатью 16 июня 2020 года (открытый доступ).
https://doi.org/10.1111/hiv.12913
Изображение полностью предоставлено: Антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции. NIAID. Доступно на сайте www.flickr.com/photos/niaid/31793869534/in/album-72157625994990013/ по лицензии Creative Commons CC BY 2.0.
