Женева, Швейцария. olrat/Shutterstock.com
Мужчина, которого называют “пациентом Женевы”, является последним человеком, излечившимся от ВИЧ после трансплантации стволовых клеток для лечения рака. Однако, в отличие от пяти других известных случаев, он получил стволовые клетки от донора, у которого нет редкой мутации, препятствующей проникновению ВИЧ в клетки. ВИЧ-инфекция у мужчины по-прежнему не выявляется через 20 месяцев после прекращения антиретровирусной терапии (АРТ).
“То, что произошло со мной, чудесно и волшебно”, – сказала пациентка из Женевы в заявлении для прессы. “Теперь мы можем сосредоточиться на будущем”.
На IAS 2023 доктор Асьер Саес-Сирион рассказал Роджеру Пебоди из NAM aidsmap о ремиссии ВИЧ после трансплантации стволовых клеток.
Доктор Асьер Саес‐Сирион из Института Пастера в Париже и доктор Александра Кальми из университетских клиник Женевы в Швейцарии рассказали о результатах исследования на брифинге для СМИ в преддверии 12-й научной конференции Международного общества по борьбе со СПИДом (IAS 2023) в Брисбене, Австралия. Полные результаты будут представлены 24 июля.
“Все маркеры ВИЧ‐инфекции очень быстро снижались, пока в течение нескольких месяцев их нельзя было обнаружить с помощью классического анализа”, – сказал Саес-Сирион. “На сегодняшний день, спустя 20 месяцев после прекращения лечения, у этого человека не наблюдалось рецидива вируса”.
Этот случай позволяет предположить, что использование стволовых клеток с мутацией CCR5-дельта-32 может не потребоваться для достижения долгосрочной ремиссии ВИЧ-инфекции. Если это так, то это облегчило бы поиск подходящих доноров для ВИЧ-позитивных онкологических больных, нуждающихся в трансплантации. Но эксперты предупреждают, что необходим постоянный мониторинг и дальнейшие тесты, поскольку трансплантация с использованием так называемых стволовых клеток дикого типа в прошлом не приводила к ликвидации ВИЧ. В то время как антиретровирусные препараты могут бесконечно сдерживать репликацию ВИЧ, вирус внедряет свои генетические схемы (известные как провирус) в клетки хозяина и создает латентный вирусный резервуар, который чрезвычайно трудно уничтожить.
“Невозможно сказать, какова вероятность повторного заражения, но все проведенные на сегодняшний день измерения резервуаров не позволили обнаружить ни одного неповрежденного вируса”, – сказала президент IAS и сопредседатель конференции профессор Шэрон Левин из Мельбурнского университета. “Это отличная новость, но сообщения о случаях остаются сообщениями о случаях”.
Пациентка из Женевы
В новом случае речь идет о мужчине белой расы в возрасте чуть за пятьдесят, у которого в 1990 году был диагностирован ВИЧ, и который с 2005 года постоянно получал подавляющую АРТ. Несмотря на эффективное лечение, по данным сверхчувствительных тестов перед трансплантацией, у него были обнаружены остаточные РНК ВИЧ в плазме крови и ДНК ВИЧ в CD4-Т-клетках (что отражает наличие вирусного резервуара).
У мужчины развился редкий и агрессивный тип саркомы, и он прошел курс химиотерапии и лучевой терапии всего тела, прежде чем в июле 2018 года ему была проведена трансплантация аллогенных стволовых клеток. У неродственного донора не было мутации CCR5-дельта-32, которая блокирует рецептор, используемый большинством штаммов ВИЧ для проникновения в клетки. По словам Саез‐Сирион, совместимых доноров с этой мутацией не было.
У мужчины был достигнут полный химеризм, что указывает на то, что все его иммунные клетки произошли от донора. Он страдал острой и хронической реакцией “трансплантат против хозяина” и лечился различными иммуносупрессивными препаратами, включая ингибитор JAK/STAT раксолитиниб. Через три года после трансплантации, в ноябре 2021 года, он был вынужден прервать лечение под тщательным наблюдением. После этого он дважды проходил доконтактную профилактику (ДКП) по требованию.
Сейчас, спустя 20 месяцев, вирусная нагрузка у мужчины по-прежнему не определяется с помощью стандартных тестов, а сверхчувствительные тесты также стали отрицательными. После трансплантации ДНК ВИЧ в его Т-клетках и костном мозге резко снизилась, и исследователи смогли обнаружить только дефектный, а не интактный вирус. В ходе лабораторных исследований они не смогли индуцировать выработку вируса из CD4-клеток мужчины, а ДНК ВИЧ не была обнаружена при биопсии кишечника. Специфических для ВИЧ Т-клеточных реакций обнаружено не было, а уровень антител постепенно снижался, что позволяет предположить, что, возможно, в организме не осталось вируса, который мог бы активировать иммунную систему.
“Все иммунологические маркеры, которые мы проанализировали, не смогли выявить продукты заражения ВИЧ, будь то присутствие провируса, низкий уровень вирусной репликации или вирусной РНК”, – сообщил Саес‐Сирион. “Некоторые следы ВИЧ были обнаружены после трансплантации, но когда появилась возможность провести более глубокий анализ, все эти следы ДНК [ВИЧ] были связаны с вирусами, неспособными к репликации”.
Тем не менее, как признает исследовательская группа, они “не могут исключить возможность того, что вирус все еще присутствует в анатомических или клеточных убежищах”.
“В будущем может произойти возобновление вирусной активности, хотя мы надеемся, что эта ситуация с вирусной ремиссией останется постоянной”, ‐ сказал Саес-Сирион.
Пять других методов лечения стволовыми клетками
Лишь небольшое число людей были излечены от ВИЧ после трансплантации стволовых клеток. Первый из них, Тимоти Рэй Браун, известный как берлинский пациент, перенес две трансплантации для лечения лейкемии в 2006 году. Его онкологу, доктору Геро Хюттеру, пришла в голову идея использовать стволовые клетки с мутацией CCR5-дельта-32, предполагая, что это может вылечить как рак, так и ВИЧ.
Как сообщалось на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI) 2008 года, Браун впервые прошел курс интенсивной химиотерапии и облучения всего тела, и у него развилась почти смертельная реакция “трансплантат против хозяина”, которая возникает, когда иммунные клетки донора атакуют организм реципиента. Он прекратил АРТ во время своей первой трансплантации, но вирусная нагрузка не восстановилась. Исследователи тщательно исследовали его кровь, кишечник и другие ткани, не обнаружив никаких следов ВИЧ, способного к репликации. На момент своей смерти в сентябре 2020 года он был свободен от ВИЧ уже более 13 лет.
Третий мужчина, Адам Кастильехо, прозванный “лондонским пациентом”, был вылечен после трансплантации стволовых клеток для лечения лимфомы Ходжкина от донора с двойной мутацией CCR5-дельта-32. Он получал менее агрессивную химиотерапию, чем Браун, и у него развилась более легкая реакция “трансплантат против хозяина”. Как впервые было описано на конференции CROI 2019, он прекратил АРТ в сентябре 2017 года, через полтора года после трансплантации, и у него по-прежнему нет ВИЧ.
На выставке CROI 2022 исследователи из Нью-Йорка описали женщину средних лет с лейкозом, которой была проведена трансплантация с использованием комбинации клеток пуповинной крови с мутацией CCR5-дельта-32 и частично подобранных взрослых стволовых клеток от родственника. Она прекратила АРТ через три года после трансплантации и, по состоянию на последний отчет, по-прежнему не инфицирована ВИЧ.
Позже в том же году на Международной конференции по СПИДу 2022 года исследователи объявили, что у Пола Эдмондса, “пациента из города надежды“, жителя Южной Калифорнии, которому в начале 2019 года была проведена трансплантация стволовых клеток, устойчивых к ВИЧ, и который прекратил АРТ два года спустя, сохраняется длительная ремиссия. Поскольку он старше, ему был назначен менее жесткий режим кондиционирующей химиотерапии, и у него развилась лишь легкая реакция “трансплантат против хозяина”.
Наконец, Марк Франке, известный как “пациент из Дюссельдорфа“, более десяти лет назад получил трансплантацию стволовых клеток от донора с двойной мутацией CCR5-дельта-32 и прекратил АРТ почти пять лет назад. У него по-прежнему нет ВИЧ, и его врачи, наконец, объявили, что он излечился в преддверии CROI в этом году.
В чем заключается ключ к излечению?
Исследователи все еще работают над выяснением того, почему эти пациенты были излечены после трансплантации стволовых клеток, в то время как другие попытки оказались безуспешными. До сих пор многие эксперты полагали, что использование стволовых клеток от донора с двойной мутацией CCR5-дельта-32 имеет решающее значение. Новый случай вновь поднимает вопросы о влиянии кондиционирующей терапии, реакции “трансплантат против хозяина” и иммуносупрессивных препаратов, используемых для лечения этого заболевания.
В частности, пациентка из Женевы получала раксолитиниб в течение многих лет для лечения продолжающейся реакции “трансплантат против хозяина”, и исследователи “полагают, что это могло повлиять на уменьшение резервуара и отсутствие вирусного отскока”, – сказал Калми.
Десять лет назад на конференции IAS 2013 года доктор Тимоти Хенрих, в настоящее время работающий в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, и его коллеги рассказали о двух ВИЧ-инфицированных мужчинах из Бостона, которым были сделаны трансплантации для лечения лимфомы с использованием стволовых клеток от доноров без мутации CCR5-дельта-32.
Эти случаи вызвали значительный ажиотаж, поскольку после прекращения приема антиретровирусных препаратов пациенты, по-видимому, контролировали уровень ВИЧ. Исследователи предположили, что реакции “трансплантат против хозяина” может быть достаточно для уничтожения вируса даже после трансплантации стволовых клеток дикого типа. Но надежды вскоре рухнули, когда через три и восемь месяцев после прекращения АРТ у мужчин произошел вирусный отскок.
Пациент из Женевы “уже добился гораздо более длительной ремиссии ВИЧ без лечения, чем пациенты из Бостона, которая длится до сих пор 20 месяцев”, – сказал Левин. “Это многообещающе, но мы узнали от пациентов из Бостона, что даже один вирион может привести к повторному заражению ВИЧ. За этим человеком нужно будет внимательно наблюдать в течение следующих месяцев или лет”.
Хотя каждое новое лекарство дает все больше подсказок, трансплантация стволовых клеток слишком рискованна для людей, которые не нуждаются в ней для лечения опасного для жизни рака, а эта интенсивная и дорогостоящая процедура далеко не осуществима для подавляющего большинства людей, живущих с ВИЧ во всем мире.
Тем не менее, эти случаи могли бы помочь ученым разработать стратегии, которые привели бы к более широкому применению функционального лечения или длительной ремиссии без применения антиретровирусных препаратов. Некоторые исследователи, например, изучают, можно ли использовать методы редактирования генов, такие как CRISPR, для удаления или отключения рецепторов CCR5, чтобы сделать собственные иммунные клетки человека устойчивыми к ВИЧ.
“Я согласен с тем, что отчеты о конкретных случаях есть отчеты о конкретных случаях, и в каждом конкретном случае существует так много переменных, что в отсутствие контролируемого судебного разбирательства невозможно точно определить, какой фактор является решающим”, ‐ сказал Саес-Сирион. “Но я думаю, что такого рода отчеты имеют большую ценность. Мутация CCR5-дельта-32 была впервые выявлена в двух отчетах о случаях заражения людей ВИЧ, которые были инфицированы, но не были инфицированы ВИЧ-инфекцией. На основе этого были разработаны лекарства и новые методы вмешательства, стратегии генной терапии. Как только мы поймем механизм, даже если это будет сделано на основе отчета о конкретном случае, это может дать нам много ценной информации”.
Рекомендации
Саес-Сирион А и др. Отсутствие вирусного отскока в течение 20 месяцев без антиретровирусных препаратов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием донорских клеток CCR5 дикого типа для лечения бифенотипической саркомы. 12-я научная конференция IAS по ВИЧ, Брисбен, тезисы докладов OALBA0504, 2023.
