Профессор Жан-Мишель Молина на IAS 2023. Фото Роджера Пебоди.
Согласно результатам исследования, представленного на этой неделе на 12-й научной конференции Международного общества по борьбе со СПИДом (IAS 2023), люди, которые принимали ленакапавир (Sunlenca) в таблетках, когда инъекции были временно недоступны, сохраняли вирусную супрессию без каких-либо опасений по поводу безопасности.
Инъекционное лечение ВИЧ длительного действия может быть более удобным, чем ежедневное применение таблеток, и потенциально может привести к лучшей приверженности к лечению. Однако, когда люди принимают антиретровирусные препараты реже, еще более важно, чтобы они не пропускали ни одной дозы. Однако это может произойти, если у человека нет доступа к врачу, который может сделать инъекцию по расписанию, например, из-за поездки.
Комментируя результаты исследования, доктор Антон Позняк из лондонской больницы Челси и Вестминстера предположил, что людям, принимающим инъекционные препараты длительного действия, было бы неплохо иметь под рукой запас пероральных препаратов, “потому что жизнь не идеальна”.
Ленакапавир, первый капсид-ингибитор ВИЧ-инфекции, обладает длительным периодом полувыведения из организма, что позволяет вводить его подкожно всего один раз в шесть месяцев. Он также выпускается в виде пероральной формы, которая используется в качестве начальной нагрузочной дозы перед началом инъекций и может быть использована для временного “замещения”, если инъекции необходимо прервать.
Этот препарат, разработанный компанией Gilead Sciences, действует иначе, чем старые антиретровирусные препараты, и сохраняет активность в отношении ВИЧ, у которого развилась устойчивость к другим лекарствам. В августе 2022 года Европейская комиссия одобрила применение ленакапавира для лечения людей с множественной лекарственной устойчивостью к ВИЧ, которые не могут самостоятельно разработать полностью подавляющую схему лечения.
Одобрение было подтверждено результатами исследования CAPELLA II/III фазы, в ходе которого оценивалась эффективность ленакапавира у людей с большим опытом лечения. На момент начала исследования средний возраст участников составлял 52 года, они жили с ВИЧ в среднем 24 года и принимали в среднем 11 препаратов. У большинства из них была выраженная иммуносупрессия с количеством CD4 ниже 200.
Первоначальная группа из 36 участников была рандомизирована для добавления либо перорального приема ленакапавира, либо таблеток плацебо к их неэффективному режиму лечения в течение 14 дней, после чего всем были предложены инъекции ленакапавира, проводимые каждые шесть месяцев, плюс оптимизированный фоновый режим. Еще 36 человек из нерандомизированной когорты с самого начала получали ленакапавир плюс оптимизированную фоновую терапию. На конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI) 2022 года исследователи сообщили, что после года лечения – то есть двух инъекций ленакапавира – у 83% людей в рандомизированной когорте вирусная нагрузка была ниже 50%. Этот показатель вырос до 94% у пациентов, принимавших два или более активных препарата, но снизился до 67% у тех, кто не принимал ни одного.
Ленакапавир также является перспективным препаратом первой линии, хотя он еще не одобрен для применения по этим показаниям. В исследовании CALIBRATE фазы II приняли участие 182 человека, ранее не получавших лечения, средний возраст которых составил 29 лет. Они были случайным образом распределены для получения одной из двух схем, включающих инъекции ленакапавира каждые шесть месяцев плюс один другой антиретровирусный препарат, полностью пероральной схемы, включающей таблетки ленакапавира и два других антиретровирусных препарата, или стандартной схемы из трех препаратов в одной таблетке. Как сообщалось на конференции CROI 2022, показатели вирусной супрессии после года лечения были сопоставимы во всех четырех группах и варьировались от 85% до 92%.
В декабре 2021 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США приостановило клинические исследования ленакапавира из-за опасений по поводу безопасности стеклянных флаконов, используемых для инъекционного препарата. Запрет был снят в мае 2022 года после того, как Gilead перешла на другой тип стекла.
Во время проведения эксперимента участники CAPELLA и CALIBRATE не могли получать инъекции ленакапавира и вместо этого принимали таблетки ленакапавира раз в неделю (по 300 мг), что дало исследователям незапланированную возможность оценить стратегию перорального применения.
Из 72 участников исследования CAPELLA 57 использовали пероральное введение ленакапавира, а также 82 из 105 участников калибровки в двух группах, которым вводили ленакапавир. Некоторым пациентам не потребовалось пероральное введение ленакапавира, поскольку их следующая инъекция не была запланирована на период ожидания. Средний срок приема ленакапавира внутрь составил 18 недель, но некоторые пациенты принимали таблетки до 30 недель. Согласно подсчетам, у большинства пациентов приверженность к приему ленакапавира внутрь составила не менее 95%.
У всех участников программы CALIBRATE сохранялась вирусная супрессия в течение всего периода перорального приема, как и у большинства участников программы CAPELLA, у которых при переходе на таблетки вирусная нагрузка не определялась. Из 11 человек, у которых на момент перехода была выявлена вирусная нагрузка, трое достигли подавления вирусной активности во время приема таблеток, и ни у кого из них не наблюдалось заметного повышения вирусной нагрузки. Количество CD4 оставалось стабильным или увеличивалось в течение этого периода.
Однако у одного участника программы CAPELLA с неопределяемой вирусной нагрузкой, который пропустил две дозы ленакапавира перорально, наблюдался вирусный отскок (более 50%). У этого пациента развилась мутация, связанная с резистентностью к ленакапавиру, но, тем не менее, после возобновления инъекций вирусная супрессия восстановилась без изменения режима приема. Это может свидетельствовать о том, что мутация, связанная с резистентностью, нарушила приспособленность вируса, сказал профессор Жан-Мишель Молина из Университета Париж-Сите, Франция.
По словам Молины, таблетки ленакапавира в целом были безопасны и хорошо переносились. В целом, побочные эффекты во время приема внутрь были аналогичны тем, которые наблюдались при приеме таблеток ленакапавира, но без реакций в месте инъекции. Однако у нескольких участников наблюдалась диарея, связанная с лечением.
В ходе аналогичного анализа ученые Gilead оценили фармакокинетику ленакапавира во время перорального приема. Как у пациентов, принимавших препарат CAPELLA, так и у пациентов, принимавших препарат CALIBRATE, уровни ленакапавира оставались выше целевых уровней, которые ранее были признаны эффективными (в четыре раза превышали 95%-ную эффективную концентрацию in vitro), пока инъекции не были возобновлены.
“Эти результаты показывают, что пероральная доза ленакапавира в дозе 300 мг [один раз в неделю] обеспечивает достаточную концентрацию для снижения дозы ленакапавира у участников, которые могут пропускать подкожные инъекции [каждые шесть месяцев]”, – заключили исследователи.
“У людей, получающих ленакапавир подкожно, иногда лечение приходится прерывать. Мы обнаружили, что пероральная терапия ленакапавиром у таких людей, в том числе у ВИЧ–инфицированных с множественной лекарственной устойчивостью, не только возможна, но и эффективна”, – сказал Молина. Учитывая эти результаты, он посоветовал: “Людям, принимающим препараты длительного действия, следует сохранить некоторые пероральные препараты на случай, если они не смогут сделать инъекцию в нужное время”.
Эта стратегия уже используется для людей, которые знают, что пропустят запланированную дозу инъекционного каботегравира (Вокабрия) и рилпивирина (Рекамбис), которые вводятся каждые два месяца. В этом случае необходимо принимать две отдельные таблетки один раз в день до возобновления инъекций. Таблетки ленакапавира необходимо принимать только один раз в неделю.
Хотя ленакапавир на сегодняшний день является самым длительно действующим антиретровирусным препаратом, в настоящее время нет других препаратов, которые можно назначать с таким длительным интервалом. Но на конференции CROI в этом году исследователи сообщили, что сочетание ленакапавира и двух широко нейтрализующих антител потенциально может составить полноценную схему лечения два раза в год.
Рекомендации
Огбауга О. и др. (представляет Молина Д.М.) Пероральная терапия ленакапавиром сохраняет эффективность при аналогичном профиле безопасности в тех случаях, когда применение СК-ЛЕН невозможно. 12-я научная конференция Международного общества по борьбе со СПИДом по ВИЧ (IAS 2023), Брисбен, Австралия, аннотация OAB0205, 2023.
Ознакомиться с аннотацией исследования можно на веб-сайте конференции.
Сингх Р. и др. Фармакокинетическое дополнение к пероральному приему ленакапавира в случае пропуска подкожного введения Q6M. 12-я конференция Международного общества по борьбе со СПИДом, посвященная науке о ВИЧ (IAS 2023), Брисбен, Австралия, плакат 07 февраля 2023 года.
Подробная информация о плакате представлена на веб-сайте конференции.
