Рекомендации по безопасному и надлежащему использованию “аналитических перерывов в лечении” были разработаны группой экспертов по ВИЧ, включая клиницистов, адвокатов пациентов, специалистов по биоэтике, социологов и представителей регулирующих органов, и недавно опубликованы в журнале The Lancet HIV.
Фон
Для всех людей, живущих с ВИЧ, антиретровирусная терапия (АРТ), несомненно, представляет собой наилучшую возможность добиться подавления вирусной активности, сохранить или восстановить иммунную функцию и предотвратить заболевания, связанные с ВИЧ. Поэтому АРТ следует назначать на неопределенный срок.
Однако в некоторых сложных случаях могут потребоваться перерывы в проведении АРТ: лечение другого заболевания, невыносимые побочные эффекты АРТ и т.д. Кроме того, исследования, в ходе которых тестируются многообещающие стратегии, такие как иммунотерапия, и которые направлены на искоренение ВИЧ или контроль вирусной нагрузки ВИЧ без АРТ, могут потребовать, чтобы ВИЧ-позитивные добровольцы прерывали АРТ и находились под пристальным наблюдением: подход, называемый “аналитическим прерыванием лечения”, или ATI.
В этих исследованиях использование ATIs оправдано, поскольку до сих пор ни один биомаркер (например, признак, обнаруженный в крови) не может предсказать вирусный контроль после лечения и, следовательно, помочь оценить эффективность протестированных стратегий. Пока такой биомаркер не обнаружен, исследователи могут полагаться только на то, как долго вирусная нагрузка ВИЧ остается подавленной, с момента прекращения АРТ до первого восстановления вирусной нагрузки, что является конечной точкой исследования.
Однако восстановление вирусной нагрузки и потенциальные последствия вызывают опасения и требуют осторожности. Потенциальные последствия могут включать развитие резистентного вируса, острый ретровирусный синдром (признаки ВИЧ-инфекции, напоминающие о начальных стадиях инфекции), тромбоцитопению (низкое количество тромбоцитов), явления, определяющие СПИД, и события, связанные с ВИЧ.
Еще одна проблема, с которой сталкивается научное сообщество, заключается в том, что, хотя исследования с использованием ATIs расширяются по всему миру, планы клинических испытаний настолько разнородны, что сравнение их результатов может быть сложной задачей.
В июле 2018 года группа экспертов по ВИЧ собралась в США, чтобы обсудить эти проблемы и прийти к консенсусу по рекомендациям по использованию ATIs в научных исследованиях. Их рекомендации в основном основаны на мнении экспертов, но, вероятно, окажут значительное влияние на будущие клинические испытания.
Отдельно, в ноябре 2018 года, были опубликованы рекомендации сообщества по проведению исследований с использованием ATI.
Информированное согласие и научное обоснование
Один из основных принципов заключается в том, что исследователи должны обеспечить адекватное понимание участниками ATI и его потенциальных преимуществ и рисков. Участники должны получать адекватную информацию.
В качестве примера потенциального риска можно привести то, что резервуар ВИЧ-инфекции может увеличиться в размерах. Резервуар – это группа ВИЧ-инфицированных клеток, которые не продуцировали новый ВИЧ (латентная стадия) в течение многих месяцев или лет, но могут начать продуцировать его в результате таких событий, как воспаление, вызванное инфекцией, если ВИЧ не контролируется с помощью АРТ.
Тем не менее, анализ экспертами имеющихся данных свидетельствует о том, что этот специфический риск ограничен. Одно исследование показало, что уровень интегрированной ДНК ВИЧ-1 (генетическая информация вируса, интегрированная в клетку) оставался повышенным по крайней мере в течение двух лет после повторного начала АРТ. Однако в другом исследовании значительное увеличение резервуара ВИЧ-инфекции произошло только через 60 недель после проведения ОРВИ; и в течение шести месяцев после возобновления той же АРТ, которая проводилась до проведения ОРВИ, произошел возврат к прежнему уровню резервуара.
Отдельно эксперты отметили, что риск увеличения вирусных мутаций во время ОРВИ (и резистентности к АРТ) также был ограничен.
Еще один принцип, вытекающий из дискуссий экспертов, заключался в том, что судебный следователь ATI должен показать, что у судебного разбирательства есть веское научное обоснование. Исследователь должен определить заранее определенные критерии “можно”/”нельзя” (чтобы помочь решить, следует ли продолжать тестирование стратегий или нет).
Кроме того, ATIS не следует использовать только для выработки гипотез в отсутствие подтверждающих данных. Другими словами, ни один терапевтический подход не должен тестироваться в клинических испытаниях ATI без имеющихся данных на животных/доклинических исследований, свидетельствующих о потенциальной пользе этого подхода.
Кто может принять участие?
Снижение риска для потенциальных добровольцев было постоянной заботой экспертов, хотя они и не хотели, чтобы критерии включения в исследования ATI были настолько строгими, что в них могли бы принять участие лишь немногие люди, живущие с ВИЧ. Эти соображения привели группу к согласию относительно “описания” того, какой тип добровольцев должен быть включен в исследования ATI:
- Здоровые люди с хорошо контролируемым течением ВИЧ, у которых нет серьезных сопутствующих заболеваний. Они отметили, что люди с ВИЧ-инфекцией, контролируемой с помощью АРТ, отсутствием симптомов и множеством вариантов лечения больше похожи на ВИЧ-негативных людей, чем на людей с опасными для жизни проблемами, с точки зрения рисков, которые в одном исследовании считались “приемлемыми”.
- Лица с функциональной иммунной системой, которые могут переносить период виремии (даже высокой), обычно со стабильным количеством CD4-клеток 500 клеток/мм3 или выше. В исследованиях, где доклинические данные указывают на меньший риск вмешательства, может быть целесообразным пороговое значение количества CD4 в 350 клеток/мм3 или выше.
Поскольку влияние пола, гендерной принадлежности, расы, этнической принадлежности и географического положения на результаты ATI требует дальнейшего изучения, эксперты подчеркнули важность разработки стратегий для привлечения участников с различными демографическими характеристиками.
Что касается детей с ВИЧ, то, по мнению группы, хотя они могли бы извлечь наибольшую пользу из подходов, не связанных с АРТ, их уникальные особенности (этапы развития иммунной и неврологической систем, потенциальное влияние прививок, зависимость от взрослых и т.д.) требуют отдельных рекомендаций, ориентированных на конкретные возрастные группы.
Кто не должен участвовать?
Были тщательно проработаны критерии исключения. В целом, активные сопутствующие инфекции, рак, неврологические проблемы, текущая резистентность к АРТ, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания, определяющие СПИД в анамнезе, низкий уровень CD4 (самый низкий из когда-либо достигнутых) ниже 200 клеток/мм3, беременность, заболевания почек или печени, риск передачи ВИЧ половым партнерам (см. ниже) и дети в возрасте до двух лет попадали в эту категорию.
Важно отметить, что в некоторых ситуациях может быть предусмотрена гибкость:
- Не обязательно исключать людей, которые были вылечены от гепатита С или которые избавились от вируса естественным путем.
- В то время как активный туберкулез является строгим критерием исключения, латентная форма – нет. Однако рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку заболевание может возобновиться (одним из вариантов может быть лечение латентного туберкулеза при обнаружении).
- Наличие в анамнезе некоторых видов рака (толстой кишки, предстательной железы, молочной железы, даже системных видов рака, таких как лимфомы, в очень специфических случаях) может не привести к исключению, в зависимости от оценки врачами соотношения риска и пользы.
Особое внимание было уделено риску передачи ВИЧ во время ОРВИ (известно, что ВИЧ-инфицированные клетки могут повторно заселять половые органы). Был достигнут консенсус в отношении того, что участники исследований по ОРВИ должны получать четкие и всесторонние консультации о рисках передачи. Это консультирование должно включать информацию о доконтактной профилактике (PrEP), постконтактной профилактике (PEP) и тестировании на ВИЧ, которую следует предоставлять своим ВИЧ-отрицательным сексуальным партнерам.
Это может снизить риск передачи ВИЧ, а также риск предъявления судебных обвинений в связи с передачей инфекции сексуальному партнеру. Но из-за своих этических обязательств по защите конфиденциальности участников эксперты предложили исследователям ATI не предоставлять PrEP или PEP своим партнерам.
Как следует контролировать участников?
Участники исследования ATI должны находиться под пристальным наблюдением: еженедельные измерения вирусной нагрузки в течение 12 недель, затем каждые две недели, но при необходимости чаще (например, как только вирусная нагрузка становится определяемой). Необходимость более тщательного мониторинга в течение первых 12 недель обусловлена тем, что до сих пор большинство случаев вирусного восстановления в исследованиях ATI происходило в течение этого периода.
Хотя ключевым показателем является вирусемия, количество CD4 также следует измерять каждые две недели. Клинические симптомы следует контролировать на протяжении всего исследования, особенно после вирусного рикошета, в связи с возможностью развития острого ретровирусного синдрома.
Эксперты также согласились с тем, что люди, которые начали АРТ на самой ранней стадии своей ВИЧ-инфекции и у которых, возможно, не развились обнаруживаемые антитела к ВИЧ (“сероконверсионные”), требуют особого внимания, поскольку они подвергаются большему риску острого ретровирусного синдрома.
Группа авторов также сочла, что крайне важно официально собрать информацию о психосоциальном и жизненном опыте участников исследования во время ATIs. По их мнению, исследователи должны оценить мотивацию, потребности, опасения и восприятие пациентами преимуществ и рисков (включая страх перед передачей вируса, беспокойство по поводу того, что они не проходят лечение, и т.д.). Они также должны учитывать переносимость участниками более длительных АТИ, поскольку исследования, возможно, продвигаются в этом направлении.
Когда следует возобновить лечение?
Ключевым моментом в обсуждениях, конечно, было наилучшее время для возобновления АРТ. Общие выводы заключались в том, что АРТ следует возобновить, если:
- по желанию участницы или ее лечащего врача, занимающегося лечением ВИЧ, независимо от причин
- участница забеременела
- АРТ считается необходимой по причинам, не связанным с ВИЧ (например, по сердечно-сосудистым заболеваниям)
- Появляются симптомы, связанные с ВИЧ.
Совершенно очевидно, что виремия является важным критерием возобновления АРТ. Однако выбор вирусологической конечной точки должен зависеть от целей исследования, а не от того, что во всех исследованиях используется одна и та же конечная точка. Например, хотя время до восстановления вирусной активности может быть самой безопасной конечной точкой (предотвращающей осложнения ОРВИ), возобновление АРТ, как только вирусная нагрузка достигнет 100 000 копий/мл, может не позволить провести тщательное исследование иммунных механизмов, запускаемых протестированной стратегией, поскольку они могут возникать только при наличии высокого уровня вирусной нагрузки. вирусемия в течение нескольких месяцев.
Альтернативным критерием для возобновления лечения может быть продолжительность вирусемии или ее пиковый уровень. Эксперты не определили каких-либо универсальных значений, но сочли, что в целом продолжительность может быть более важной, чем пик.
Концентрация CD4 также может рассматриваться в качестве критерия возобновления АРТ, но не в качестве критерия, конкурирующего с виремией. Было предложено количество CD4 ниже 350 клеток/мм3 или процентное содержание CD4 менее 15%. В качестве альтернативы можно было бы рассмотреть процент снижения уровня CD4 по сравнению с исходным уровнем (например, снижение на 30-50%). Однако, какой бы уровень ни был выбран, он должен существенно отличаться от концентрации CD4 у участников на момент начала исследования.
Вывод
В целом, эти рекомендации указывают на то, что решения относительно ATI могут отличаться от исследования к исследованию и даже от случая одного отдельного участника к случаю другого, что подразумевает необходимость определенной гибкости в отношении критериев включения и исключения. Это подчеркивает необходимость предоставления участникам адекватной информации на всех этапах исследований.
Среди других информационных инструментов важную роль в этом процессе может сыграть документ об информированном согласии, но только в том случае, если исследователи обязуются поддерживать его, перепроверяя, ознакомились ли участники с ним, было ли у них время задать вопросы и т.д., особенно на ранних этапах испытаний ATI. Помимо предупреждения о потенциальных физических рисках, связанных с ОРВИ, в документе об информированном согласии должны быть указаны социальные, финансовые и психологические риски (наличие выявляемой вирусной нагрузки, боязнь передачи ВИЧ и т.д.). Исследователи должны быть осторожны и не поощрять у участников неоправданный оптимизм в отношении того, чего может достичь исследование.
Результаты, которых, как надеются исследователи, они могут в конечном итоге достичь, в течение многих лет чрезмерно упрощались и описывались словами “излечение от ВИЧ”. Но поскольку большинство современных исследований ATI не нацелены на такой результат, этот термин вводит в заблуждение. Итак, что же использовать? Ремиссия? Долгосрочный вирусологический контроль без применения лекарств или АРТ? Длительное подавление вирусной нагрузки? Эксперты решили, что эти предложения и, возможно, многие другие должны быть рассмотрены сообществом людей, живущих с ВИЧ.
Рекомендации
Джулг Би и др. Рекомендации по прекращению аналитического антиретровирусного лечения в ходе научных исследований по ВИЧ—инфекции – отчет о консенсусном совещании. Журнал Lancet по ВИЧ 6: PE259-E268, 2019. (Полный текст находится в свободном доступе).
