Студия в Африке/
Согласно результатам небольшого исследования, опубликованного в журнале Clinical Infectious Diseases, монопрепаратная терапия на основе долутегравира была эффективной долгосрочной поддерживающей схемой у людей, которые начали лечение вскоре после заражения ВИЧ. Участники, принимавшие только долутегравир, не испытали никаких неудач в лечении, в то время как их иммунологические и вирусологические показатели оставались стабильными на протяжении четырехлетнего периода наблюдения. Эти результаты расширенного исследования Early Simplified указывают на возможность применения монопрепаратной терапии на основе долутегравира для избранной группы людей с ВИЧ, но есть некоторые предостережения.
Из-за высокой вирусологической эффективности долутегравир уже несколько раз применялся в качестве монотерапии. Однако эти попытки неизменно приводили к неудовлетворительному долгосрочному подавлению вирусной активности. В отличие от предыдущих исследований, в этом исследовании изучалась возможность поддержания вирусной супрессии при монотерапии, особенно у людей, которые начали лечение очень рано (в первые шесть месяцев после заражения) и которые постоянно оставались необнаруживаемыми.
Те, кто начинает лечение на этой стадии, известной как первичная инфекция, имеют менее разнообразный вирусный пул, лучшее восстановление иммунитета и, возможно, меньший вирусный резервуар, что, по мнению авторов, могло способствовать эффективности монотерапии в этой группе.
Концепция привлекательна, поскольку меньшее количество лекарств будет означать снижение затрат, уменьшение побочных эффектов и, возможно, уменьшение долгосрочных вредных последствий. Хотя идея может показаться новаторской, монотерапия не является чем-то новым в лечении ВИЧ. На самом деле, ранее это также было опробовано с ингибиторами протеазы, что неизменно приводило к слабому подавлению вирусной активности.
Исследование указывает на возможность применения монотерапии долутегравиром только у определенной группы людей с ВИЧ. Это подтверждает идею о том, что долутегравир является очень мощным лекарственным средством и что у людей, получивших лечение на ранней стадии, могут наблюдаться различные реакции. Однако неубедительные результаты предыдущих исследований и отсутствие доказательств эффективности, кроме этого исследования, фактически означают, что монотерапия долутегравиром не оправдывает риски для большинства людей с ВИЧ. Наиболее серьезным риском является развитие резистентности к ингибиторам интегразы, что, как показали предыдущие исследования, делает весь класс лекарств недоступным для человека. Учитывая, что ингибиторы интегразы играют центральную роль в лечении ВИЧ, это значительно ограничит возможности лечения.
Внедрение такого подхода было бы сложной задачей: выявление людей с ранней стадией заражения является непростой и надежной задачей, поскольку не существует категориальных маркеров, которые могли бы с уверенностью подтвердить, когда человек заразился вирусом. Более того, бывший председатель BHIVA, доктор Лора Уотерс прокомментировала в Twitter: ‘Тот факт, что менее 25% из прошедших скрининг прошли отбор, свидетельствует о том, что эта стратегия будет рассчитана только на ограниченное число людей’. Тщательное наблюдение за участниками исследования также не отражает более динамичных условий реального мира.
Критика со стороны других экспертов по ВИЧ также была направлена на небольшой размер выборки исследовательской группы. Это делает вероятность ошибок и случайных результатов очень реальной; более масштабное исследование может оказаться не в состоянии воспроизвести те же результаты.
Учеба
В ходе рандомизированного исследования доктор Эмили Уэст и ее коллеги из Цюрихского университета попытались определить, может ли один только долутегравир быть столь же эффективным в поддержании вирусного контроля, как и стандартная терапия (состоящая из трех препаратов). Они работали с группой людей с ВИЧ в Швейцарии, которые начали тройную медикаментозную терапию во время первичной инфекции (определяемой как первые шесть месяцев после заражения ВИЧ). Участники должны были постоянно оставаться незамеченными в течение предшествующих 48 недель. Другими требованиями были отсутствие неудач лечения в прошлом, прерывание лечения или выраженная резистентность к ингибиторам интегразы.
С 2015 по 2017 год в исследование был включен 101 участник, треть из которых продолжила стандартную терапию, в то время как остальные 68 перешли на монотерапию долутегравиром. Впоследствии четверо участников из группы монотерапии и трое из группы стандартной терапии были исключены из анализа. Причины исключения были разными, и хотя большинство из них не были связаны с лечением, один участник был исключен, поскольку было установлено, что он не соответствовал критериям отбора для участия в исследовании.
Характеристики участников были очень похожи в обеих группах лечения. Большинство из них были белыми, их средний возраст составлял 42 года, и среди них было только четыре женщины. В результате длительной стабильной вирусной супрессии среднее количество CD4 у них составило 716. Среднее время от заражения ВИЧ до начала лечения составило 38 дней, а до включения в исследование они проходили лечение в среднем около трех с половиной лет.
После промежуточного анализа, который был проведен через 48 недель и показал 100%-ную супрессию вируса при монотерапии, исследовательская группа решила продлить наблюдение еще на три года. На 96-й неделе они также отменили рандомизацию, чтобы пациенты могли переключаться между стандартной терапией и монотерапией, если захотят. На этом этапе исследование стало наблюдательным, и были проведены дополнительные анализы результатов на 96, 144 и 192-й неделях (в конце исследования прошло почти четыре года).
Аналогичные показатели вирусных вспышек и CD4-лимфоцитов при обоих методах лечения
На протяжении всего исследования количество CD4 оставалось высоким с тенденцией к постепенному увеличению, и между группами не было существенных различий. У трех человек в каждой группе наблюдались вирусные вспышки (однократное измерение вирусной нагрузки выше 50 копий).
В обеих группах наблюдались сходные темпы сокращения резервуаров
В то время как через 48 недель количество ВИЧ-инфицированных (вирус, который скрывается в разных частях тела и может начать размножаться после прекращения лечения) при монотерапии уменьшалось быстрее по сравнению со стандартной терапией, через четыре года существенной разницы не было.
Меньше изменений в лечении из-за побочных эффектов при монотерапии
У двадцати двух процентов участников, получавших монотерапию, и у 27%, получавших стандартную терапию, наблюдались побочные эффекты, связанные с лечением. Однако только один участник прекратил монотерапию из-за побочных эффектов, в отличие от пяти человек (15%), получавших стандартную терапию. Наблюдалась общая тенденция к увеличению массы тела, которая не отличалась в разных группах.
Адекватные концентрации долутегравира
Уровни долутегравира были измерены как в группе монотерапии, так и у пациентов, принимавших долутегравир в группе стандартной терапии. Концентрация препарата в крови и спинномозговой жидкости (жидкости, которая окружает головной и спинной мозг) оставалась в пределах терапевтического диапазона (достаточного для нейтрализации вируса).
Четыре года спустя ни в одной из групп не было отмечено неудач в лечении
Ни у одного из участников, прошедших полное наблюдение, не было вирусологических осложнений.
Этим результатам, скорее всего, также способствовала почти 100%-ная приверженность, о которой участники сообщали на протяжении всего исследования.
Другой анализ (анализ намерения лечить), в который были включены те участники, которые в какой-то момент не выполнили требования исследования, также показал почти идентичные результаты, однако подавление вирусной активности при монотерапии снизилось до 99%. Это связано с тем, что у одного участника был вирусологический сбой, и он был исключен, когда выяснилось, что он не соответствовал критериям зачисления на момент начала исследования. Было установлено, что участник начал лечение после фазы первичной инфекции.
Вывод
Во время первичной инфекции, и особенно в острой фазе (обычно определяемой как первые три месяца после заражения ВИЧ), происходят различные события. Иммунная система все еще сильна и пытается выработать сильную реакцию против вируса, в то время как вирус пытается адаптироваться к этим реакциям, создавая множество “версий” самого себя путем мутации. Вирус также пытается создать в организме тайники, которые мы называем резервуарами, где иммунная система не может его обнаружить и нейтрализовать, но на данном этапе этот резервуар может быть относительно небольшим. Именно эти особенности первичной инфекции могут сделать вирус более уязвимым для воздействия извне. Учитывая это, исследовательская группа отобрала идеальный набор участников, которые лучше всего реагировали бы на монотерапию.
Хотя результаты, представленные в этом тщательно разработанном исследовании, очень обнадеживают, они лишь доказывают, что разные группы людей с ВИЧ могут получить пользу от различных, более адаптированных подходов. Они также расширяют наше понимание того, что возможно с точки зрения лечения ВИЧ и что является правдоподобным. Однако многие предыдущие исследования показывают, что монотерапия, включая монотерапию на основе долутегравира, не является приемлемым вариантом для людей с ВИЧ в целом.
Уже существуют два варианта двойной терапии на основе долутегравира (Juluca и Dovato), при которых используется меньшее количество препаратов, чем при стандартной терапии, и достигаются оптимальные результаты с профилем безопасности, сопоставимым с монотерапией, и более низкими рисками, чем при монотерапии. Кроме того, исключительно высокой приверженности к лечению, продемонстрированной в этом исследовании, было бы очень трудно достичь в реальных условиях.
Рекомендации
Уэст Э и др. Устойчивое подавление вирусной активности с помощью монотерапии долутегравиром в течение 192 недель у пациентов, начинавших комбинированную антиретровирусную терапию во время первичной ВИЧ-инфекции (РАННЕЕ УПРОЩЕННОЕ лечение): рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование, не имеющее аналогов. “Клинические инфекционные заболевания”, ciad366, онлайн-версия перед печатью, 20 июня 2023 г. (открытый доступ).
https://doi.org/10.1093/cid/ciad366
Браун Д.Л. и др. Преимущества упрощенной монотерапии Долутегравиром по сравнению с продолжительной комбинированной Антиретровирусной терапией, которая была начата Во время Первичной Инфекции, Вызванной Вирусом иммунодефицита Человека: Рандомизированное, контролируемое, многоцентровое, открытое, непревзойденное исследование. Клинические инфекционные болезни 69: 1489-1497, 2019 (открытый доступ).
