Питер Станик/Pixabay
На 11-й конференции Международного общества по борьбе со СПИДом было отмечено, что у восьмидесяти процентов ВИЧ-инфицированных, у которых текущая антиретровирусная терапия не давала результатов и у которых была резистентность к большинству или всем используемым в настоящее время лекарствам, вирусная нагрузка не поддавалась выявлению после приема ленакапавира, препарата, который в настоящее время находится в стадии разработки и который можно назначать всего два раза в год. на этой неделе был заслушан доклад о науке в области ВИЧ (МСФО 2021). В ходе исследования ленакапавир вводился в виде подкожной инъекции в живот.
Фон
Ленакапавир, разрабатываемый компанией Gilead Sciences, является ингибитором капсидов. Капсид – это “контейнер” для РНК ВИЧ (генетического материала), который является отличительным признаком вируса и на микрофотографиях проявляется в виде темного конусообразного ядра. Ленакапавир препятствует как высвобождению вирусом своего капсида для высвобождения своего генетического материала (который теперь транскрибируется в ДНК) в ядро клетки, так и сборке новых капсидов при попытке к размножению.
Профессор Жан-Мишель Молина рассказывает об исследовании ленакапавира для лечения ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью на IAS 2021.
Его поразительная долговечность в организме была впервые представлена на конференциях в 2019 году, когда он еще имел только официальное название GS-6207. В марте этого года на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI) были объявлены первые результаты исследования CAPELLA, в ходе которого изучалась безопасность и эффективность ленакапавира в группе людей с высокой лекарственной устойчивостью к ВИЧ, у которых существующие схемы антиретровирусной терапии (АРТ) оказались неэффективными. Было установлено, что в течение первых двух недель исследования у 88% участников, получавших ленакапавир, вирусная нагрузка снизилась как минимум на 0,5 log (более чем в три раза) по сравнению всего с 17% участников, получавших плацебо.
Исследование CAPELLA – результаты за шесть месяцев
На этой неделе профессор Жан-Мишель Молина (Jean-Michel Molina) из больницы Сен–Луи в Париже представил результаты первых шести месяцев исследования CAPELLA – эффективность в группе участников, рандомизированных для получения ленакапавира или плацебо, и безопасность у всех участников исследования.
CAPELLA – это не плацебо-контролируемое исследование, в котором некоторые пациенты никогда не получали исследуемый препарат; поскольку в нем участвуют люди, у которых мало других вариантов лечения, все в конечном итоге получают ленакапавир подкожно в течение года (т.е. три дозы в начале, середине и в конце), хотя некоторые ожидают его получения дольше.
Чтобы присоединиться к исследованию, на момент скрининга у людей, получавших АРТ, должна была быть вирусная нагрузка более 400 копий/мл, устойчивость ВИЧ по крайней мере к двум препаратам из трех из четырех широко используемых классов лекарственных средств (нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы и ингибиторы интегразы – НИОТ)., НИОТР, PiS и INSTIs) и не более двух полностью активных агентов из любого из этих четырех классов.
Всего в исследовании приняли участие 72 человека. После того, как они были зачислены, они прошли повторный скрининг. Если их вирусная нагрузка снижалась до уровня ниже 400 или более чем на 0,5 логарифма с момента первого обследования, то они сразу же попадали в нерандомизированную группу, в которой получали ленакапавир с открытой маркировкой и наилучшую комбинацию других препаратов, включая другие исследуемые препараты, которые можно было разработать с учетом их профиля резистентности (так называемый оптимизированный фоновый режим или OBR). В этой группе было 36 человек.
Если после скрининга их вирусная нагрузка не снижалась, то они попадали в рандомизированную группу. В этом случае люди получали ленакапавир перорально или плацебо в течение двух недель – другими словами, они получали “функциональную монотерапию”, поскольку все остальные препараты в их схеме лечения оказывались неэффективными. Это было сделано для того, чтобы оценить отдельный вклад ленакапавира в снижение вирусной нагрузки, о чем сообщалось в марте. После двухнедельного приема ленакапавира внутрь (по одной таблетке в первый и второй дни и еще по одной на восьмой день) этой группе из 24 человек была проведена первая инъекция ленакапавира, а также ОБР.
Остальные 12 рандомизированных участников получали плацебо в течение двух недель, затем ленакапавир в течение еще двух недель, а также ОБР, затем инъекции.
В целом в исследовании средний возраст участников составил 52 года, и 25% из них составляли женщины. В рандомизированной группе было больше чернокожих (46% против 31%) и испаноязычных людей (28% против 14%), чем в открытой.
В среднем участники имели ВИЧ-инфекцию в течение 24 лет. При скрининге у половины из них вирусная нагрузка превышала 32 000, а у половины количество CD4 было ниже 150 (самый низкий показатель – 3). Устойчивость, по крайней мере, к двум препаратам из классов NRTI и NNRTI была почти повсеместной, а 81% и 69%, соответственно, имели устойчивость, по крайней мере, к двум препаратам из классов PI и INSTI.
Результаты эффективности
Результаты по эффективности, представленные профессором Молиной, охватывают первые 26 недель исследования – промежуточный этап, сразу после того, как пациенты получили вторую инъекцию ленакапавира. Результаты по эффективности, полученные в рамках открытой программы, не были представлены, поскольку некоторые пациенты еще не достигли этого этапа.
В этой рандомизированной группе к 26 неделе у 81% пациентов вирусная нагрузка была ниже 50, а у 89% – ниже 400. И это несмотря на то, что более чем у половины из этих 36 участников исследователи не смогли сконструировать ОБР, в котором содержалось бы более одного активного лекарственного средства. У шести человек в программе OBR не было активного лекарственного средства, но, тем не менее, у четырех из них вирусная нагрузка не поддавалась определению (т.е. эффективность составила 67% у участников, получавших, по сути, монотерапию ленакапавиром).
Одиннадцати участникам, у которых к 26-й неделе вирусная нагрузка не была ниже 400, были проведены тесты на резистентность. У четырех из них развились мутации резистентности к ленакапавиру, но у трех из них, вирусная нагрузка которых первоначально была подавлена, но затем восстановилась, вирусная супрессия снова была достигнута, у двух – без каких-либо изменений в ОБР (все они продолжали принимать ленакапавир). Один участник, у которого в ОБР не было активных препаратов, так и не добился подавления вирусной активности, хотя его вирусная нагрузка снизилась в пятьдесят раз.
Среднее количество CD4 в этой рандомизированной группе увеличилось со 143 в начале исследования до 224 через шесть месяцев, а доля пациентов с количеством CD4 ниже 50 снизилась с 22% до нуля.
Серьезных побочных эффектов, связанных с приемом лекарств, не наблюдалось. У ряда участников наблюдались реакции в месте инъекции, такие как покраснение, отек и боль, но большинство из них прошли в течение двух недель. Однако у 18% участников под кожей в месте инъекции дольше сохранялись узелки или небольшие комочки, а у 11% наблюдалось уплотнение или отвердевание тканей. В среднем это продолжалось 22 недели и 10 недель соответственно.
Ленакапавир также изучается для применения у пациентов, впервые приступающих к лечению: первые результаты этого исследования будут представлены IAS позднее на этой неделе.
Рекомендации
Молина Дж.-М. и др. Эффективность и безопасность подкожного введения ленакапавира длительного действия в фазе 2/3 у ВИЧ-инфицированных с большим опытом лечения: результаты 26-й недели (исследование Capella). 11-я научная конференция IAS по ВИЧ, аннотация 01.02.2021.
Обновлено: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Сегал-Маурер С. и др. Ингибирование капсида ленакапавиром при инфекции ВИЧ-1 с множественной лекарственной устойчивостью. Медицинский журнал Новой Англии, 386: 1793-1803, май 2022 г.
DOI: 10.1056/NEJMoa2115542
