MK-8591 или EFdA – это новое, исключительно эффективное лекарство от ВИЧ с длительным действием, разрабатываемое компанией Merck. Это нуклеозидный ингибитор транслокации обратной транскриптазы (NRTTI). Его эффективность и долговечность обусловлены тем, что он действует на двух этапах жизненного цикла ВИЧ: он не только блокирует создание ДНК-копии своих генов, которая может быть внедрена в клетку человека, но и блокирует превращение интегрированной ДНК ВИЧ внутри клеток обратно в вирусы.
Он также нелегко расщепляется ферментами организма, которые переваривают молекулы: это означает, что период его полураспада у человека (время, необходимое для того, чтобы половина препарата покинула организм) составляет 50-60 часов, а внутри клеток – 120 часов (пять дней). Это означает, что он подходит для еженедельного приема.
На прошлогодней конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI) исследования показали, что однократная доза MK-8591, составляющая всего 0,5 мг, снижает вирусную нагрузку на ВИЧ-инфицированных добровольцев по меньшей мере в десять раз (для сравнения, суточная доза рилпивирина, одного из самых мощных препаратов на сегодняшний день). Лекарства от ВИЧ-инфекции – 25 мг.) В другом исследовании при использовании в качестве профилактического средства перед воздействием (PrEP) еженедельная доза в 4,3 миллиграмма на килограмм (мг/кг) полностью защитила группу из восьми макак-резусов от заражения.
Исследования на обезьянах показали, что одна маленькая таблетка в неделю вполне может быть эффективной в качестве препарата для приготовления пищи
Однако сейчас выясняется, что эффективная доза МК-8591 может быть еще ниже, особенно для приготовления пищи.
Мартин Марковиц (Martin Markowitz) из Нью-Йоркского исследовательского центра по борьбе со СПИДом имени Аарона Даймонда (Aaron Diamond) рассказал на конференции CROI 2018, что защита от ВИЧ, достигнутая при использовании первоначальной дозы в прошлом году, была эквивалентна снижению заболеваемости ВИЧ в 41 раз, другими словами, эффективность в снижении заражения SHIV (обезьяний ВИЧ) составила 97,6%. В этом исследовании не было обнаружено никаких инфекций после того, как обезьянам дали 14 пероральных доз МК-8591 и ввели 12 ректальных доз вируса. Через 24 недели ни одна обезьяна, получавшая MK-8591 PrEP, не была инфицирована, в то время как все животные, получавшие плацебо, были инфицированы в течение пяти недель.
Уровни препарата, наблюдавшиеся у обезьян в прошлогоднем исследовании, были достаточно высокими, чтобы исследователи задались вопросом, сработает ли и меньшая доза. Таким образом, восьми макакам-резусам, получавшим MK-8591 в ходе этого исследования, давали шесть еженедельных доз в количестве, равном трети от первоначального количества препарата (1,3 мг/кг), и четыре раза вводили SHIV. Ни одна из них не была инфицирована.
Эксперимент был снова повторен с дозой 0,43 мг/кг (одна девятая от первоначальной дозы), и снова никто не был инфицирован.
Доза была снижена еще больше, до 0,1 мг/кг, или одной сороковой от первоначальной дозы. При приеме этой дозы две из восьми обезьян заразились SHIV, одна – после трех попыток, а другая – после четырех. Остальные шесть обезьян остались незараженными. По сравнению с плацебо, это обеспечивает эффективность в снижении случаев заражения ВИЧ на 86%.
Наконец, эксперимент повторили на оставшихся шести неинфицированных обезьянах, используя всего 0,025 мг/кг, и четверо из них заразились, что статистически не отличается от нулевой эффективности.
Если эти дозы увеличить для людей, они будут чрезвычайно малы. У людей МК-8591 накапливается в тканях более эффективно, чем у обезьян, и период его полураспада более длительный.
Таким образом, Марковиц предсказал, что уровни MK-8591, защищающие от ВИЧ, могут быть достигнуты у людей при еженедельных дозах менее 250 мкг в неделю или 10 мкг в день, что позволяет предположить, что MK-8591 обладает значительным потенциалом для использования в качестве препарата повышенной защиты от ВИЧ-инфекции.
МК-8591 в настоящее время проходит испытания по лечению доравирином в половине первоначальной дозы
В другой презентации Рэндольф Мэтьюз (Randolph Matthews) из Merck сообщил, что уровни препарата, измеренные у добровольцев, получавших ежедневные дозы MK-8591, показали, что половины дозы, использованной в первоначальном исследовании безопасности однократной дозы, представленном в прошлом году, будет более чем достаточно для подавления ВИЧ в рамках комбинированной антиретровирусной терапии.
В исследовании, в ходе которого трем группам из 12 ВИЧ-негативных добровольцев были даны три различные дозы препарата, самая низкая концентрация препарата, наблюдавшаяся у добровольца, получившего самую низкую дозу, 0,25 мг, через 24 часа после приема препарата, была значительно выше самой низкой дозы, которая могла бы быть терапевтической против ВИЧ. уровни, наблюдаемые в клетках после трех недель постоянного приема препарата, были в восемь раз выше этого уровня. Кроме того, когда прием препарата был прекращен, его уровень в клетках оставался выше терапевтического уровня в течение 30 дней после приема последней дозы.
Уровни препарата, выявленные при биопсии ректальной ткани, были аналогичны или превышали защитный уровень тенофовира, выявленный у пациенток, получавших PrEP в дозе 0,25 мг (250 мкг), и хотя биопсия влагалища у женщин-добровольцев, принимавших эту дозу, не проводилась, у женщин, получавших вторую дозу, они были выше защитных концентраций. -самая низкая доза – 0,5 мг.
Короче говоря, MK-8591 обладает значительным потенциалом стать первым лекарством от ВИЧ, которое можно принимать еженедельно в виде таблеток для приема внутрь, как в качестве лечения, так и в качестве подготовительного препарата.
Рэндольф Мэтьюз сказал, что в настоящее время компания Merck изучает MK-8591 в комбинации с другим новым препаратом, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (NNRTI) доравирином, в рамках исследований по подбору дозы для людей с ВИЧ.
Рекомендации
Марковиц М. и др. Низкая доза MK-8591 защищает макак-резусов от ректальной инфекции. 25-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2018), Бостон, тезисы докладов 89 фунтов стерлингов, 2018 г.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Смотрите онлайн-трансляцию этой презентации на веб-сайте конференции.
Мэтьюз Р.П. и др. Ожидается, что многократные ежедневные дозы MK-8591 подавят ВИЧ. 25-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2018), Бостон, тезисы 26,
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Смотрите онлайн-трансляцию этой презентации на веб-сайте конференции.
