Галерея Shutterstock Studios “ВИЧ в поле зрения”
Генетический вариант, обнаруженный международной группой ученых и присутствующий только у людей африканского происхождения, по-видимому, вдвое снижает вирусную нагрузку у людей с ВИЧ, которые не проходят лечение. Установленная точка – это тот момент, когда вирусная нагрузка стабилизируется после ранней стадии заражения, и это определяет, насколько быстро ВИЧ повреждает иммунную систему. Этот вариант может защитить от быстрого прогрессирования заболевания и уменьшить передачу инфекции, говорится в заключении статьи, опубликованной в журнале Nature.
Было выявлено несколько генетических факторов, которые могут влиять на течение инфекции. Однако большинство исследований, посвященных генетическим детерминантам, были сосредоточены в основном на людях европейского происхождения. Было обнаружено, что среди вовлеченных генов варианты человеческого лейкоцитарного антигена, или HLA (белки, ответственные за регуляцию иммунной системы), и гены CCR5 оказывают наиболее выраженное влияние на уровни вирусной нагрузки после острой инфекции.
Учитывая большое генетическое разнообразие людей африканского происхождения и бремя ВИЧ-инфекции в Африке, исследователи искали генетические варианты у людей африканского происхождения, которые могут влиять на вирусную нагрузку.
Хотя было описано несколько вариантов с незначительным влиянием на заданную вирусную нагрузку, конкретный вариант, обнаруженный у 4-13% людей африканского происхождения, имел измеримый эффект, который мог значительно снизить репликацию вируса.
Фон
Без лечения ВИЧ-инфекция протекает в три этапа. Начальная фаза называется “острой инфекцией” и включает в себя проникновение вируса в организм, “период молчания” и всплеск вирусной репликации, при котором образуются миллионы копий вируса. Эта фаза длится первые два-три месяца после заражения, пока иммунная система еще не готова. Как только иммунная система разрабатывает необходимые инструменты для борьбы с вирусом, вирусная нагрузка начинает снижаться и разрушение CD4-клеток замедляется. Эта фаза называется “хронической инфекцией” и может длиться от нескольких лет до более чем десятилетия, прежде чем потеря CD4-клеток приведет к третьей заключительной фазе, известной как СПИД. Фаза хронической инфекции наступает, когда иммунные реакции и вирус достигают равновесия. Количество вируса, наблюдаемое в начале этой фазы, называется заданной вирусной нагрузкой. Уровень заданной вирусной нагрузки влияет на скорость потери CD4-клеток и прогрессирование ВИЧ-инфекции.
Генетическое разнообразие имеет важное значение для выживания популяции. Хотя у всех нас одинаковые гены, существуют небольшие различия в последовательностях этих генов, которые могут привести к незначительным различиям в общих индивидуальных особенностях при их экспрессии. Эти различные формы наших генов называются генетическими вариантами. Эти вариации также могут влиять на реакцию организма на инфекционные агенты.
Примером генетического варианта, который оказывает существенное влияние на ВИЧ, является вариант, обнаруженный в гене, кодирующем рецептор CCR5. Этот рецептор экспрессируется на поверхности определенных иммунных клеток, таких как клетки CD4. ВИЧ требует, чтобы рецептор проник в клетку и размножился внутри нее; однако дельта-вариант делает рецептор нефункциональным и неузнаваемым вирусом, поэтому он не может проникнуть в иммунные клетки и уничтожить их.
Участники
Исследователи изучили генетические факторы, которые могли снизить установленную вирусную нагрузку у 3 879 участников, живущих с ВИЧ и имеющих африканское происхождение. Большинство участников были афроамериканцами (2 535 человек) и меньшинство – кенийцами (147 человек). Позже, чтобы подтвердить свои наблюдения, они включили геномные данные 1 197 человек, проживающих в Восточной и Южной Африке, и лиц африканского происхождения, проживающих в Швейцарии.
Полученные данные
Было обнаружено, что наряду с известными генетическими вариантами, новое расположение на хромосоме 1 (первая пара хромосом из 23 у человека) ассоциируется с более низкой вирусной нагрузкой. В локусе, связанном со снижением вирусной нагрузки до заданного уровня, было обнаружено 16 вариантов генов, оказывающих различное снижающее воздействие на вирусную нагрузку. Было обнаружено, что локус ассоциации включает четыре различные последовательности генов, среди которых был ген CHD1L. Более конкретно, в некодирующей области, расположенной “за” ними, находилась верхняя вариантная последовательность (А), которая вдвое снижала заданную вирусную нагрузку. Между верхним вариантом (A) и геном CHD1L был обнаружен новый ассоциированный вариант, который оказывал аналогичное влияние на установленную вирусную нагрузку.
После этих результатов исследователи изучили связь этих вариантов с четырьмя соседними генами. Среди проанализированных генов присутствие CHD1L было тесно связано с вариантными последовательностями. CHD1L – это ген, который кодирует геликазу (молекулу, участвующую в репарации повреждений ДНК). Это имело бы смысл, поскольку одним из способов уничтожения вирусов в клетке является “вырезание” их с помощью этих молекул, исправляющих ошибки. Кроме того, CHDL1 взаимодействует с другой молекулой под названием PARP-1, участвующей в интеграции генома ВИЧ в геном человека и активации основного регуляторного белка ВИЧ, называемого Tat.
Учитывая эти результаты, исследователи пришли к выводу, что CHDL1, скорее всего, является причиной снижения вирусной нагрузки в заданной точке, в то время как вариантные последовательности могут увеличивать его экспрессию или улучшать его функцию.
Чтобы проверить и подтвердить связь этого гена с контролем над ВИЧ, они затем проверили свою гипотезу, либо отключив этот ген, либо удалив его полностью в клетках разных типов.
Клеточные линии с нокдауном CHDL1 (подавленные) и нокаутные (удаленные) в основном показали повышенный уровень заражения ВИЧ и его репликации. Затем они протестировали это на макрофагах – иммунных клетках, которые играют важную роль в распространении ВИЧ по всему организму на самых ранних стадиях инфекции. Макрофаги также обеспечивают укрытие, где клетки иммунной системы не могут легко обнаружить или уничтожить ВИЧ. Исследователи обнаружили, что CHDL1 в макрофагах снижает репликацию вируса.
Чтобы лучше проиллюстрировать значимость эффекта верхнего варианта (того, который оказывает наибольшее снижающее влияние на вирусную активность), обнаруженного в этом исследовании, мы можем сравнить его с известным генетическим вариантом под названием CCR5delta32. Последний, если он присутствует в единственном экземпляре, унаследованном только от одного из родителей, приводит к значительному снижению заданной вирусной нагрузки, сравнимой с той, которая достигается при использовании топового варианта, описанного в данном исследовании. Когда две копии гена CCR5delta32 передаются по наследству, по одной от каждого родителя, человек становится устойчивым к ВИЧ-инфекции.
Вывод
Различия в вирусной нагрузке, связанные с генетическими вариантами, выявленными в ходе этих исследований, вероятно, окажут незначительное влияние на прогрессирование заболевания и вероятность передачи инфекции у большинства людей.
Исследователи заключают, что более глубокое понимание генетических факторов, которые влияют на способность ВИЧ распространяться по организму вскоре после заражения и сохраняться в нем, может помочь в разработке новых методов лечения и профилактики.
Рекомендации
Спортивный костюм Макларена. и др. Генетическая вариабельность человека, характерная для Африки, близкая к CHD1L, связана с нагрузкой ВИЧ-1. Nature, опубликовано в Интернете 2 августа 2023 г.
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06370-4
