РАДЖ КРЕАЦИОН/Shutterstock.com
Новые антиретровирусные схемы лечения следует считать менее эффективными по сравнению со старыми, если только испытания не смогут продемонстрировать, что их неэффективность не приводит к большей лекарственной устойчивости, чем при стандартном лечении, утверждают итальянские исследователи в журнале Lancet HIV.
Они говорят, что недавно завершившиеся испытания каботегравира и рилпивирина для инъекций вызывают опасения по поводу риска развития резистентности к двум классам препаратов в случае неудачи схемы лечения.
Новые антиретровирусные препараты и их комбинации тестируются перед утверждением в рамках исследований, известных как испытания на непревзойденность. Цель этих исследований – показать, что новый препарат или комбинация препаратов не уступают или не хуже существующих стандартов лечения в борьбе с ВИЧ и предотвращении вирусологических сбоев.
Что считается не уступающим? Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США устанавливает стандарты клинических испытаний, включая статистический анализ. Фармацевтические компании обязаны сообщать не только о показателях подавления вирусной активности, но и о доверительной границе – 95%-ной вероятности того, что истинный уровень подавления вирусной активности находится между двумя значениями.
Так, например, общая разница между двумя режимами приема ралтегравира один раз в день и два раза в день при сравнении составила -5,7%. Но доверительный интервал расчетной разницы составлял от -0,83% до -10,7%. В этом исследовании предварительно установленный предел для недифференцированности составлял -10%, и поскольку нижний предел превышал -10%, ралтегравир, принимаемый один раз в день, был признан менее эффективным, чем ралтегравир, принимаемый два раза в день.
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США рекомендует, чтобы при испытаниях антиретровирусных препаратов на людях, ранее не получавших лечение, предел эффективности составлял 12%.
Но для исследований, в которых люди с вирусологически подавленными заболеваниями переходят с одной схемы лечения на другую, стандарт более жесткий. В 2016 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США сообщило фармацевтическим компаниям, что оно будет считать препарат некачественным только в том случае, если разница в показателях вирусологических неудач между новым продуктом и стандартом лечения составит не более 4%.
Этот ограниченный запас предназначен для того, чтобы гарантировать, что люди, которые переходят на режим лечения, который может быть более удобным или иметь меньше побочных эффектов, не будут подвергаться значительно большему риску повторного заражения вирусом по сравнению с теми, кто продолжает курс лечения.
Однако этот способ оценки того, являются ли новые схемы лечения не менее эффективными, не учитывает того, что происходит с людьми, у которых наблюдается вирусный отскок в ходе новых исследований.
В своем комментарии для журнала Lancet о ВИЧ итальянские врачи Диего Рипамонти и Маурисио Зацци (Diego Ripamonti and Mauricio Zazzi) обращают внимание на тревожные паттерны резистентности, которые проявлялись у людей, сменивших лечение и испытавших вирусный отскок в ходе нескольких исследований, в которых рилпивирин сочетался с ингибитором интегразы.
В ходе исследований SWORD, посвященных переходу с лечения тремя препаратами на долутегравир и рилпивирин, у 11 человек наблюдался вирусологический спад. У шести человек, которые перешли на долутегравир и рилпивирин, развилась резистентность к рилпивирину. Ни у кого из тех, у кого наблюдался рецидив вируса на фоне лечения тремя препаратами, не развились серьезные мутации резистентности.
В исследовании LATTE участники получали пероральный каботегравир плюс два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) в течение 24 недель, прежде чем перейти на пероральный каботегравир и рилпивирин, если они снижали вирусную нагрузку. У восьми человек наблюдался вирусный отскок, а у шести развилась лекарственная устойчивость, включая три случая резистентности к ингибиторам интегразы. Опять же, ни у кого из тех, у кого наблюдался вирусный отскок при приеме трех препаратов, резистентность не развилась.
В исследовании ATLAS-2M оценивались ежемесячные или двухмесячные инъекции каботегравира и рилпивирина людям с вирусной супрессией, которые получали лечение тремя препаратами или ежемесячные инъекции каботегравира и рилпивирина. Несмотря на то, что это число было небольшим, у большего числа людей в группе, получавшей инъекции два раза в месяц, наблюдались вирусологические сбои (примерно у одного из сорока), чем в группе, получавшей ежемесячные инъекции (у одного из двухсот). У десяти участников развилась резистентность к каботегравиру и у восьми – к рилпивирину.
Развитие резистентности как к рилпивирину, так и к каботегравиру исключает использование двух классов препаратов для лечения ВИЧ и ограничивает диапазон комбинаций лекарств, которые будут доступны для подавления ВИЧ в будущем.
“Учитывая текущую доступность пероральных препаратов с высоким генетическим барьером, мы считаем, что уровень резистентности, возникающей в результате лечения, должен быть включен в обновленное определение успеха терапии ВИЧ”, – говорят итальянские врачи.
“Современные методы лечения должны быть ранжированы в соответствии с риском неудачи при резистентности [… и] пациенты должны быть проинформированы о потенциальном (хотя и минимальном) риске резистентности к ингибиторам интегразы”.
Они отмечают, что руководящие принципы Британской ассоциации по борьбе с ВИЧ рекомендуют, чтобы люди с ВИЧ, которые рассматривают возможность перехода на инъекционный каботегравир и рилпивирин, были проинформированы о риске развития резистентности к обоим препаратам.
Рекомендации
Рипамонти Д., Заззи М. Возникновение лекарственной устойчивости при ВИЧ в исследованиях, не связанных с неполноценностью. Журнал Lancet по ВИЧ, 10: e632-34, 2023.
