На недавней конференции по исследованиям в области профилактики ВИЧ (HIVR4P) были представлены результаты дальнейших исследований с использованием новой редакции единственной вакцины против ВИЧ, которая когда-либо доказала свою эффективность в ходе масштабных испытаний. Они продемонстрировали более сильную реакцию антител, и углубленный анализ этих реакций показывает, что путем дальнейшей разработки аналогичной вакцины, возможно, удастся подтолкнуть иммунную систему к выработке антител к ВИЧ, которые будут достаточно сильными для предотвращения большинства инфекций.
Этой статье более 10 лет. Ознакомьтесь с более свежими статьями на эту тему
Вакцина RV144 оказала столь незначительный положительный эффект, что, когда впервые были объявлены ее результаты, некоторые люди задались вопросом, не были ли они просто статистической случайностью В ходе первоначального испытания в Таиланде он действительно предотвратил четыре из десяти случаев заражения ВИЧ, которые могли бы произойти в противном случае, но наблюдаемые результаты были лишь статистически значимыми. Во многом это было связано с тем, что эффективность вакцины, по–видимому, со временем снижалась – если бы испытания были прекращены через год после первой инъекции, ее эффективность составила бы 60%. Также, по-видимому, она не оказала существенного воздействия на людей с повышенным риском заражения ВИЧ, таких как потребители инъекционных наркотиков и геи.
Однако на прошлогодней конференции по вакцинам против СПИДа в Барселоне было представлено несколько исследований, которые показали, что действие вакцины RV144 было реальным и зависело от очень специфической реакции антител на ВИЧ, которая развивалась у некоторых, но не у всех, получателей вакцины.
Вакцина дает лучшие результаты в Южной Африке, чем в Таиланде
Гленда Грей, глава Южноафриканского совета по медицинским исследованиям, представила результаты небольшого исследования HVTN097, в ходе которого 100 добровольцам (51 мужчине и 49 женщинам) была предложена версия протокола вакцинации против RV144.
На самом деле вакцина содержит два компонента. Один из них – вакцина под названием ALVAC. Это векторная вакцина, состоящая из белков ВИЧ, заключенных в оболочку другого вируса. Эта “ложная инфекция” предназначена для стимуляции клеточного иммунного ответа: это та часть иммунной системы, которая стимулирует клетки CD8 атаковать другие инфицированные клетки. Это было сделано в четырех вариантах: через ноль, один, три и шесть месяцев после начала исследования.
Другой компонент называется AIDSVAX. Он состоит из белков оболочки (поверхности) ВИЧ, которые стимулируют гуморальный иммунный ответ: это та часть иммунной системы, которая вырабатывает растворимые белки, называемые антителами, которые непосредственно атакуют вирусы. Препарат был введен на третьем и шестом месяце беременности.
Почему потребовалось так много времени, чтобы повторно опробовать вакцину, которая дала положительные результаты пять лет назад? Основная проблема заключается в том, что ожидания от первоначального исследования были настолько низкими, что компания Vaxgen, производящая AIDSVAX, использовала все свои запасы и не производила больше; вакцину пришлось изготавливать заново с нуля.
Как было отмечено в первоначальном исследовании, южноафриканская вакцина не стимулировала клеточный иммунный ответ в достаточной степени. В CD4-клетках добровольцев была стимулирована определенная степень иммунного ответа на ВИЧ, который был более распространенным и сильным в ходе южноафриканского исследования: 69% CD4-клеток южноафриканских добровольцев стали чувствительными к ВИЧ, в отличие от 50% клеток реципиентов первоначальной вакцины. Однако было мало свидетельств желаемого ответа на CD8 – только у 5% южноафриканцев и 0,6% первоначальных реципиентов из Таиланда были получены ответы на CD8.
В отличие от этого, как было показано в первоначальном исследовании, наблюдалась сильная и универсальная реакция антител на компонент gp120 ВИЧ. Этот белок образует “бугорки” на поверхности ВИЧ, которые прикрепляются к клеткам, и является одним из компонентов вакцины против СПИДа. Также был отмечен почти универсальный (98,6%) ответ на специфическую часть gp120, называемую петлей V1-V2, участок белковой цепи, который сначала прикрепляется к клеткам. В настоящее время проводится дополнительный анализ иммунных реакций, и, похоже, антитела, полученные у реципиентов вакцины в Южной Африке, оказывают более сильное воздействие на вирусы ВИЧ, созданные в лабораторных условиях, и способны, например, нейтрализовать (не дать размножаться) на 25% больше вирусов группы В, чем антитела, полученные у реципиентов в Таиланде.
В январе 2015 года в рамках нового исследования, HVTN100, добровольцам будет предложена вакцина на основе RV144, но с измененным составом, чтобы она содержала белки подтипа ВИЧ (клада), наиболее распространенного в Южной Африке, а именно клада C вместо тайского клада A/E. В зависимости от эффективности, это может привести к гораздо большей эффективности судебный процесс.
Тайская вакцина Boost восстанавливает иммунный ответ
В ходе первоначального исследования RV144 было обнаружено, что эффективный иммунный ответ на ВИЧ зависит от правильного баланса антител. Были получены два различных типа антител: доминирующий тип антител, называемый иммуноглобулином А (IgA), и менее доминирующий тип антител, называемый IgG. Чем выше соотношение IgG к IgA, тем эффективнее иммунный ответ; действительно, высокое соотношение IgA к IgG фактически повышает уязвимость к ВИЧ-инфекции.
В ходе тайского исследования RV305 добровольцы, участвовавшие в первоначальном исследовании RV144, были отозваны и – через восемь лет после того, как они впервые получили вакцину – были введены ее повторно. Анализ показал, что эта добавка вызвала реакцию антител, аналогичную реакции на оригинальную вакцину; у 70% добровольцев, получавших оба компонента вакцины, выработались антитела IgG к ВИЧ, а у 56% тех, кто только что получил AIDSVAX, в то время как у 10% и 14%, соответственно, были антитела, специфичные к контуру V1/V2.
Реакция IgA была примерно в десять раз сильнее, чем реакция IgG, но, что примечательно, в ректальных выделениях не было обнаружено IgA, специфичного к белку gp120 ВИЧ. Это говорит о том, что вакцина могла быть “доработана” для получения более специфичных реакций.
Однако этот иммунный ответ активен только против разновидностей ВИЧ, которые относительно легко нейтрализовать, так называемых вирусов ‘уровня 1’. Причина, по которой вакцины против ВИЧ не являются более эффективными, заключается в том, что во время заражения ВИЧ и иммунная система вовлечены в гонку вооружений, в которой ВИЧ, как правило, побеждает, опережая реакцию организма на него на шаг. В то время как организм вырабатывает все более сложные антитела, и примерно у 35% людей в конечном итоге вырабатываются так называемые “широко нейтрализующие” антитела, которые могут обезвредить большинство передаваемых вирусов, вирус попадает в организм первым, всегда сопровождаясь мутациями вирусов более высокого уровня, которые устойчивы к антителам.
Исследования пассивного иммунитета, в ходе которых добровольцам вводятся инъекции антител, нейтрализующих действие широкого спектра веществ, подтверждают, что если бы мы могли создать вакцину, способную генерировать эти антитела с самого начала, они были бы эффективны в борьбе с подавляющим большинством вирусных захватчиков. Проблема в том, что клетки, способные на это, изначально встречаются крайне редко, и только постоянное провоцирование присутствия ВИЧ стимулирует выработку широко нейтрализующих антител. Идеальной вакциной была бы такая, которая, так сказать, вводила бы иммунную систему в заблуждение, заставляя ее думать, что она уже имеет дело с хронической ВИЧ-инфекцией в течение десяти и более лет.
Могут ли повторные прививки подтолкнуть организм к эффективной борьбе с ВИЧ?
Как далеко мы продвинулись на этом пути? Майкл Муди из Университета Дьюка рассказал на конференции, что по-настоящему эффективный ответ антител против ВИЧ должен обладать четырьмя характеристиками.
Для этого потребуется выработать значительное количество антител к циклу V1/V2 молекулы gp120 ВИЧ. Он должен был бы быть способен “дегликозилировать” gp120, что означает, что он должен был бы проникать сквозь липкое покрытие из сахаров, которым gp120 покрывает себя в качестве защиты от антител. Он должен был бы обладать специфическим сродством к двум аминокислотам в петлях V1/V2.
И оно должно обладать необычной характеристикой, которой обладают только самые редкие антитела, обладающие наиболее широким нейтрализующим действием; это удлиненный “зубец” в той части антитела, которая называется областью, определяющей комплементарность третьей тяжелой цепи (H-CDR3), который способен проникать в те части белка gp120, которые являются они обладают высокой специфичностью к способности ВИЧ инфицировать и, следовательно, не подвержены изменениям – они “законсервированы”, – но в процессе инфицирования подвергаются воздействию лишь на долю секунды. (По сути, антитела с длинными H-CDR3 почти в буквальном смысле слова являются “гаечным ключом” к ВИЧ-инфекции.)
Муди сказал, что повышение эффективности вакцины в исследовании RV305 более чем удвоило долю антител, с 2,56% до 5,52%, которые имели мутации, свидетельствующие о сдвиге в сторону широкой нейтрализации ВИЧ. Гораздо более высокая доля (11,6% против 1,35%) имела петли H-CDR3 длиной более 21 аминокислоты, что указывает на то, что они, возможно, обладают широкой нейтрализующей способностью. Кроме того, 2,4% полученных антител имели мутации, специфически адаптирующие их к определенным молекулам глюкозы и позволяющие им очень прочно связываться с gp120. Однако, в основном, это были не те антитела, которые содержали длинные H-CDR3, и когда эти антитела были выделены и использованы против группы вирусов, они по-прежнему могли нейтрализовать только вирусы “уровня 1”.
Однако одно специфическое антитело под названием Ab8850, которое составляло 2,5% от общего количества продуцируемых антител, было молекулярно почти идентично уже изученному широко нейтрализующему антителу под названием CH04 – его петля H-CDR3 была всего на три антитела короче, и это имело решающее значение.
Муди сказал, что до сих пор в рамках исследовательской программы RV144 мы не наблюдали получения антител со всеми четырьмя характеристиками, необходимыми для полной нейтрализации ВИЧ, но продвинулись от получения антител с двумя из этих характеристик к антителам с тремя.
Он предположил, что многократное введение AIDSVAX или аналогичной вакцины может “подтолкнуть” иммунную систему к выработке широко нейтрализующих антител, которые в конечном итоге могут полностью защитить человека от ВИЧ. Очевидная проблема заключается в том, что при использовании имеющихся у нас в настоящее время вакцин для этого может потребоваться несколько лет прививок за значительные деньги.
Возможно, это также слишком сильно зависит от генетических особенностей человека, чтобы быть широко применимым, но в настоящее время установлен принцип, согласно которому это вообще возможно.
Список литературы
Грей Дж. и др. HVTN 097: Оценка схемы вакцинации против RV144 у неинфицированных взрослых в Южной Африке. Конференция “Исследования в области профилактики ВИЧ”, Кейптаун. Аннотация 11.06.2014. Смотрите веб-трансляцию здесь.
Акапират С. и др. Специфические антитела к ВИЧ обнаружены в ректальных выделениях после поздней стимуляции у участников RV144 (RV305). Конференция “Исследования в области профилактики ВИЧ”, Кейптаун. Тезисы от 11.05.2014. Смотрите онлайн-трансляцию здесь.
Муди М. и др. Индукция антител с длительно изменяющейся интенсивной третьей зоной комплементарности, определяющей комплементарность, путем многократного введения AIDSVAX® B/E у вакцинированных против RV144. Конференция “Исследования в области профилактики ВИЧ”, Кейптаун. Резюме от 12.06.2014. Смотрите онлайн-трансляцию здесь.
