Доктор Дебора Персо на выставке CROI 2024. Фото Роджера Пебоди.
Согласно результатам исследования, представленного вчера на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2024), небольшая часть детей, которые начинают лечение от ВИЧ в течение первых двух дней жизни, могут добиться постоянной вирусной супрессии после прекращения приема антиретровирусных препаратов. Хотя эти многообещающие результаты дают ключ к исследованиям в области лечения ВИЧ, такая ранняя терапия недоступна для многих, и прерывание лечения остается рискованным без тщательного мониторинга.
Из 54 детей, которые заразились ВИЧ в утробе матери и начали комбинированную антиретровирусную терапию (АРТ) в течение 48 часов после рождения, у шести ВИЧ не выявлялся и они соответствовали другим критериям, позволяющим прервать лечение под тщательным наблюдением. У четверых из них вирусная ремиссия продолжалась не менее года.
На конференции CROI 2024 Роджер Пебоди из aidsmap рассказал профессору Деборе Персо об исследовании.
“Это исследование подтверждает концепцию о том, что очень ранняя АРТ значительно сокращает вирусный резервуар”, – заявила журналистам на брифинге для СМИ доктор Дебора Персо из медицинской школы Университета Джона Хопкинса. “Мы считаем, что это действительно новаторское открытие в области ремиссии и лечения детей без АРТ”.
Обоснование и результаты
Беременные женщины с ВИЧ, которые не получают АРТ, имеют от 15% до 45% шансов передачи вируса во время беременности, родов или грудного вскармливания. Прием антиретровирусных препаратов снижает риск менее чем до 1%, но некоторые женщины не получают своевременного дородового ухода или не имеют доступа к лечению.
Так было в случае с матерью ребенка из Миссисипи, которая не проходила лечение и у которой на момент родов была выявлена вирусная нагрузка ВИЧ. Из-за высокого риска заражения младенцу начали назначать комбинированные антиретровирусные препараты через 30 часов после рождения, но, тем не менее, он заразился вирусом. Семья ребенка прекратила лечение, когда девочке исполнилось 18 месяцев, но, когда она вернулась к медицинскому обслуживанию несколько месяцев спустя, у нее все еще была вирусная супрессия. Это было неожиданно, поскольку ВИЧ внедряет свои генетические схемы в клетки человека вскоре после заражения, создавая долговременный вирусный резервуар, недоступный для антиретровирусных препаратов и обычно невидимый для иммунной системы.
Персо описал этот случай на конференции CROI 2013 и в журнале New England Journal of Medicine, вызвав появление заголовков о возможном лечении во всем мире. Тщательное тестирование показало, что РНК ВИЧ в плазме крови ребенка, ДНК ВИЧ в клетках периферической крови и антитела к ВИЧ не были обнаружены. К сожалению, вирусная нагрузка девочки в конечном итоге восстановилась после 27 месяцев лечения.
Несмотря на разочарование, этот случай стал еще одним доказательством того, что раннее начало лечения может ограничить размер вирусного резервуара и обеспечить эффективное излечение, особенно у детей. Чтобы узнать больше, исследователи запустили исследование под названием IMPAACT P1115 (NCT02140255), финансируемое Национальным институтом здравоохранения США (NIH).
В исследование были включены младенцы с высоким риском внутриутробного заражения ВИЧ в Бразилии, Гаити, Таиланде, Соединенных Штатах и нескольких странах Африки к югу от Сахары. Поскольку диагностика может занять некоторое время, младенцам была назначена превентивная комбинированная антиретровирусная терапия в течение 48 часов после рождения.
На конференции CROI 2022 и недавно в журнале The Lancet HIV Персо представил результаты анализа, в который были включены данные о 54 младенцах, родившихся в период с 2015 по 2017 год, у которых было подтверждено заражение ВИЧ во время беременности. Первоначально они получали АЗТ (Ретровир) или абакавир (Зиаген), ламивудин (Эпивир) и невирапин (Вирамун), а позже к ним добавился лопинавир (Калетра).
У большинства детей не удалось добиться полной вирусной супрессии, вероятно, из-за непоследовательной приверженности к лечению. Но те, у кого в течение 48 недель в плазме крови обнаруживалась вирусная нагрузка, связанная с РНК ВИЧ, имели право на прерывание аналитического лечения, если они соответствовали следующим критериям:
- не кормили грудью
- ДНК ВИЧ в клетках периферической крови не обнаруживается (что указывает на очень маленький резервуар вируса или на его отсутствие)
- два последовательных отрицательных теста на антитела к ВИЧ (что указывает на отсутствие стойкого вируса, который мог бы вызвать продолжающийся иммунный ответ)
- количество CD4 в норме, и
- процент CD4 не менее 25.
Дети, которые соответствовали этим критериям, на момент проведения этого анализа еще не прекратили терапию, но Персо представил обновленные результаты на конференции CROI 2024.
Некоторые адвокаты подняли вопросы об этичности прерывания лечения детей, но Персо объяснил, что это необходимо, поскольку нет известных биомаркеров, которые предсказывали бы ремиссию без АРТ. Она сказала, что “матери очень заинтересованы” в этом исследовании, и “это то, чего родители хотят для своих детей”.
Шестеро детей, все из стран Африки к югу от Сахары, соответствовали критериям и начали прерывать лечение в среднем в возрасте 5,5 лет. Первоначально исследователи планировали отстранить подходящих детей от лечения примерно в возрасте 2 лет, но это было отложено из-за пандемии COVID-19, отметил Персо. Четверо из них были девочками и двое мальчиками – интересное открытие, поскольку недавние исследования показывают, что у мальчиков, возможно, чаще, чем у девочек, сохраняется вирусная супрессия после лечения.
У двух из шести детей – девочки и мальчика – вирус восстановился относительно быстро, через три и восемь недель после прекращения лечения. Но у остальных четырех была достигнута ремиссия без АРТ, определяемая как отсутствие обнаружения РНК ВИЧ в плазме крови в течение как минимум 48 недель. Уровень лопинавира в плазме крови был измерен ретроспективно, чтобы подтвердить, что лечение действительно было прекращено. У одной из девочек вирусная нагрузка оставалась неопределяемой в течение 80 недель, прежде чем вирус восстановился. У других пациенток ремиссия сохранялась на 48, 52 и 64 неделе.
У всех детей, у которых наблюдался вирусный рикошет, после возобновления лечения восстановилась вирусная супрессия. У двоих развился острый ретровирусный синдром (гриппоподобные симптомы, которые возникают, когда иммунная система начинает бороться с вирусом), а у одного было низкое количество лейкоцитов в крови, но никаких других клинических или иммунологических нарушений, вызывающих беспокойство, во время или после прекращения лечения выявлено не было.
Реальные последствия
Несмотря на то, что эти результаты многообещающие, исследование не отражает реальных условий. Исследователи смогли диагностировать ВИЧ в строго установленные сроки, начать принимать антиретровирусные препараты очень рано и часто наблюдать за младенцами. Напротив, младенцы обычно начинают получать антиретровирусную терапию через несколько недель или месяцев после рождения, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода, где бремя ВИЧ наиболее велико.
Результаты исследования “указывают на необходимость немедленного неонатального тестирования и начала лечения в медицинских учреждениях для всех младенцев, потенциально подверженных внутриутробному заражению ВИЧ”, – говорится в пресс-релизе NIH.
Исследователи намерены определить биомаркеры, которые могли бы помочь предсказать вероятность и сроки восстановления вирусной активности после прекращения лечения. Персо отметил, что используемые до сих пор критерии не позволяют в полной мере предсказать ремиссию без АРТ, поскольку у двух детей, которые были признаны подходящими для лечения, вирусная активность восстановилась на ранней стадии.
Дети, участвовавшие в этом исследовании, получали более старые антиретровирусные препараты, которые в то время были одобрены для применения в педиатрии. По мере продолжения исследования исследователи планируют оценить новые, более эффективные схемы лечения, потенциально включающие ингибиторы интегразы и широко нейтрализующие антитела, сообщил Персо в интервью aidsmap.
“Эта ремиссия была намного более длительной, чем мы ожидали”, – сказала руководитель протокола исследования доктор Эллен Чедвик из Детской больницы Энн и Роберта Х. Лури в Чикаго. “Мы не удивляемся и не расстраиваемся, если они возобновляются, потому что именно это обычно происходит, когда прекращают принимать лекарства. Если нам удастся снизить уровень распространения вируса до такого низкого, что мы сможем использовать какие-то новые, инновационные методы лечения, чтобы избавить их от необходимости принимать лекарства каждый день, то мы обеспечим им успех в долгосрочном вирусологическом контроле”.
Рекомендации
Персо Д. и др. Ремиссия ВИЧ-1 без АРТ у детей, получавших лечение в самом раннем возрасте: результаты IMPAACT P1115. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Денвер, аннотация 184, 2024.
Ознакомиться с тезисами докладов можно на веб-сайте конференции.
