На пути к лекарству для всех (часть первая)

Первоначально эта статья была опубликована в информационном бюллетене NAM “Обновление о лечении ВИЧ”, который издавался с 1992 по 2013 год. Этой статье более 14 лет. Нажмите здесь, чтобы ознакомиться с более свежими статьями на эту тему

Впервые в истории кто-то излечился от ВИЧ-инфекции. Это была жестокая и дорогостоящая процедура, но, как сообщает Гас Кэрнс в первой части двухсерийного материала об излечении от ВИЧ-инфекции, она может указать путь к излечению для всех.

Берлинский пациент

13 декабря веб-сайт Движения неприсоединения aidsmap.com опубликовал новостной материал 1, который, во многом благодаря распространению в социальных сетях, таких как Facebook* и Twitter, получил в 50 раз больше просмотров, чем обычно.

Это касалось “берлинского пациента”, которого мы теперь знаем как Тимоти Рэя Брауна, американца, живущего в Берлине. Он войдет в историю как первый человек, излечившийся от ВИЧ. Его врачи уже опубликовали две статьи о его случае2,3 (см. выпуски HTU 182 и 192), но только в третьей статье, обобщающей последние результаты, они позволили себе сказать: “Разумно заключить, что у этого пациента было достигнуто излечение от ВИЧ-инфекции”4.

Необычайный всплеск интереса указывает на то, что, как бы успешно мы ни применяли наши антиретровирусные препараты (АРВ), как бы нормально ни жили люди с ВИЧ, большинство людей по-прежнему мечтают избавиться от него.

Убить или вылечить

Однако выздоровление, которому подвергся Браун, было таким, какого не пожелаешь никому. Это произошло только потому, что у него развилась другая болезнь – лейкемия. Это рак иммунной системы, при котором происходит чрезмерное размножение клеток крови, образующихся в костном мозге. Когда химиотерапия Брауна закончилась неудачей и его лейкемия вернулась, врачи прибегли к последнему средству – пересадке костного мозга.

Для этого врачи разрушают большую часть иммунной системы, чтобы уничтожить раковые клетки. Затем они вводят трансплантат костного мозга от здорового донора, который генетически максимально близок к донору, чтобы организм хозяина не атаковал новые клетки. Затем они должны стать новой иммунной системой пациента.

У человека с ВИЧ это также означает, что если исходная иммунная система уничтожена достаточно основательно, то же самое происходит и с клетками CD4, которые являются носителями вируса.

У врача Брауна, Геро Хюттера, возникла идея. Он знал, что около 1% европеоидов имеют генетическую мутацию, называемую мутацией с двойным удалением дельта-32. “Двойное удаление” означает, что они унаследовали копию одного и того же дефектного гена от обоих родителей. У этих людей определенным классам иммунных клеток не хватает белка клеточной мембраны под названием CCR5.

Большинству вирусов иммунодефицита человека, а это 99% передаваемых вирусов, необходимо захватить молекулу CCR5, чтобы инфицировать клетку; действительно, одно из новейших лекарств от ВИЧ, маравирок (Celsentri), блокирует молекулу CCR5.

Люди с этой мутацией практически полностью устойчивы к ВИЧ-инфекции и, что более важно в данном случае, к распространению ВИЧ: отсутствие CCR5 означает отсутствие новых клеток для заражения. Итак, что произойдет, если иммунная система Брауна будет заменена на иммунную систему донора без CCR5? Исчезнет ли у него ВИЧ?

Сразу скажу, что ответ был положительный, и очень быстрый (полный отчет смотрите здесь www.aidsmap.com/page/1577949). Несмотря на то, что за день до пересадки костного мозга ему перестали принимать АРВ-препараты, у Брауна была выявлена еще одна вирусная нагрузка, прежде чем она полностью исчезла. Через два месяца после первой трансплантации все клетки его костного мозга стали CCR5-негативными. Пять месяцев спустя его CD4-клетки вели себя так, как будто в его организме не было ВИЧ. Однако на данный момент исследователи все еще могли обнаружить клетки, экспрессирующие CCR5, в его кишечнике, поэтому они не решались объявить об излечении. Два года спустя они нигде не смогли ничего найти, а количество антител, которые определяют, является ли человек “ВИЧ-положительным” или нет, сократилось почти до нуля.

Они также не обнаружили ВИЧ в мозге Брауна. Они были уверены в этом, потому что через 17 месяцев после первой трансплантации (вторую ему должны были сделать через 13 месяцев) у Брауна развилось нарушение мозговой деятельности, и ему сделали биопсию мозга. Команда Хюттера не может полностью исключить, что это было вызвано вспышкой ВИЧ, скрывающейся в головном мозге, но биопсия и анализ спинномозговой жидкости Брауна не выявили никаких признаков ВИЧ. Они предполагают, что это, вероятно, было связано с иммунодефицитом, вызванным процедурами трансплантации и химиотерапией. Он страдал временной слепотой, проблемами с памятью и потерей мышечной координации.

Почему это трудно сделать

Поэтому мы не можем сделать для всех то, что мы сделали для Брауна. Ровена Джонстон – вице–президент и директор по исследованиям amfAR, Американского фонда по изучению СПИДа, который в прошлом году основал ARCHE – Исследовательский консорциум amfAR по искоренению ВИЧ,5 сеть исследователей, занимающихся поиском лекарства (см. www.amfar.org/cure).

“В случае с Брауном они использовали более интенсивный и токсичный режим подготовки к трансплантации, чем когда-либо применялся в Соединенных Штатах”, – говорит Джонстон. “Но даже если бы все процедурные детали были проработаны, вы никогда не нашли бы достаточного количества доноров с мутацией дельта-32”.

Что-то похожее на “лекарство Брауна” обсуждалось с самого начала эпидемии. В одной исследовательской работе6 было зафиксировано 32 попытки искоренить ВИЧ с помощью трансплантации костного мозга, предпринятые в период с 1982 по 1996 год. В одном случае в 1989 году врачам удалось удалить ВИЧ из Т-клеток мужчины, умершего от неходжкинской лимфомы, в течение месяца после пересадки костного мозга от отрицательного донора. Две недели спустя он умер от рака, но при вскрытии образцов головного, костного мозга, кишечника и других органов ВИЧ не был обнаружен.

Причина, по которой ВИЧ так трудно искоренить, двояка. Во-первых, небольшая часть клеток, инфицированных ВИЧ, становится клетками “покоящейся памяти”. Это клетки, задача которых заключается в том, чтобы оставаться скрытыми в таких тканях, как мозг, лимфатические узлы и кишечник, подобно спящим клеткам в организации сопротивления, пока не появится новая инфекция, похожая на ту, при которой они были изначально созданы.

Во–вторых, АРВ-препараты, по-видимому, блокируют репликацию большинства, но не всех вирусов, поэтому уровень репликации вируса у пациентов, проходящих лечение, по-прежнему очень низок, хотя его значение является предметом горячих споров.

Проблема ВИЧ заключается в том, что каждая тысяча или каждый миллион клеток памяти, находящихся в состоянии покоя, являются двойными возбудителями. Вместо того, чтобы быть приспособленными для борьбы с ВИЧ, они на самом деле содержат в своей ДНК генетический код ВИЧ. Как только вы ослабляете полицейское давление, поддерживаемое АРВ-препаратами, эти клетки запускают новую волну инфекции.

Клетки, продуцирующие вирус, вскоре погибают, но при приеме АРВ-препаратов клетки памяти могут так и не активироваться. Они могут оставаться в организме на протяжении всей жизни, являясь ‘резервуаром’ ВИЧ.

Если вы на короткое время прекращаете принимать АРВ-препараты, некоторые резервные клетки погибают, но другие клетки памяти заражаются, поэтому вы просто пополняете резерв. Вот почему систематические перерывы в лечении (‘лекарственные каникулы’) не сработали.

Стивен Дикс – профессор медицины Калифорнийского университета. Он объясняет это так: “Основная проблема заключается в том, что вы пытаетесь стимулировать работу одной части иммунной системы, одновременно подавляя другую”.

Что нам нужно, так это какой-нибудь дьявольски хитроумный способ заставить ВИЧ-инфицированные клетки выйти из укрытия и взорвать себя, одновременно защищая неинфицированные клетки от инфекции. С Брауном им это удалось, но только заменив его иммунную систему на чужую.

Несколько других попыток вылечить ВИЧ также не увенчались успехом, хотя в конечном итоге они могут способствовать излечению.

Очень раннее лечение. Если вы знаете, что у кого-то острый период ВИЧ-инфекции, в течение первых трех недель после заражения, и сразу же назначаете ему АРВ-препараты, количество инфицированных клеток памяти в состоянии покоя (“резервуара”) в 10-100 раз меньше, чем у пациентов, получавших лечение во время хронической инфекции. У нескольких пациентов, получавших подобное лечение, после прекращения приема АРВ-препаратов вирусная нагрузка оставалась низкой.8 Однако в другом исследовании ВИЧ вернулся через 50 дней после терапии у пациента, получившего раннее лечение, у которого была инфицирована только одна из каждых 1,7 миллиардов клеток памяти, находящихся в состоянии покоя.9 В любом случае, эта стратегия будет работать только для небольшого числа людей, которые проходят тестирование на ВИЧ при острой инфекции.

Интенсификация лечения. Если вы добавите дополнительные препараты к чьему-либо режиму АРВ-терапии, снизит ли это вирусную нагрузку до уровня, ниже которого ВИЧ останется слишком мало, чтобы он мог вернуться? Это сложная задача, поскольку для заражения требуется менее одной клетки из двух миллиардов, но были большие надежды, когда появился препарат-ингибитор интегразы ралтегравир (Изентресс), поскольку он снижает вирусную нагрузку быстрее, чем другие препараты. Однако исследование показало, что это не оказало существенного влияния на остаточное количество реплицирующегося вируса в организме.10 Аналогичным образом, маравирок, первый препарат класса ингибиторов CCR5, не смог снизить вирусную нагрузку в какой-либо полезной степени при добавлении к схеме лечения.11 хотя, как мы уже видели, CCR5 может быть ключом к излечению.

Стимуляция иммунитета. Вы можете использовать цитокины (естественные иммуномодуляторы, такие как IL-2 или IL-7), чтобы активировать покоящиеся клетки для продуцирования ВИЧ и самоуничтожения. Но IL-2 не влиял на количество инфицированных клеток в состоянии покоя,12 и тип клеток, которые он стимулировал, не заменяют ВИЧ-инфицированные клетки, как это происходит при трансплантации костного мозга. Кроме того, IL-2 и IL-7 могут вызывать деление инфицированных клеток в состоянии покоя и пополнение их запасов.13 Препараты, стимулирующие иммунитет, могут быть очень токсичными: многие пациенты с трудом переносили IL-2, а в ходе предыдущего исследования с использованием IL-2 и другого иммуномодулятора, называемого OKT-3, некоторые из них оказались в реанимации.14

Терапевтическая вакцина. Исследования показывают, что большинство из меньшинства людей, которые борются с ВИЧ без лекарств, имеют CD8-клетки (те, которые убивают ВИЧ-инфицированные клетки) с необычайно высокой активностью против ВИЧ. Вы могли бы попытаться усилить реакцию CD8-клеток с помощью терапевтической вакцины, изготовленной из иммуностимулирующих частиц ВИЧ. Но сами по себе терапевтические вакцины не имеют большого успеха. Они, по-видимому, стимулируют анти-ВИЧ-активность CD8-клеток, но неэффективны в борьбе с репликацией ВИЧ, вероятно, потому, что вирус может мутировать, ускользая от контроля CD8-клеток.15 Если это произойдет, то оно может вернуться сильнее, чем когда-либо.16

И все же… суть “лекарства Тимоти Рэя Брауна” в том, что, как говорит Стивен Дикс, “Впервые в истории что-то сработало”.

Ровена Джонстон добавляет: “Важно то, что это привлекло внимание к тому, что излечение от ВИЧ возможно и реально и что это достойная область исследований для финансирования”.

Итак, как мы могли бы вылечить ВИЧ-инфекцию более безопасными и менее токсичными способами, чем то, что произошло с Брауном? Очевидно, что если бы мы знали, мы бы это сделали. Но исследователи находятся на ранних стадиях разработки ряда многообещающих стратегий.

Чтобы узнать, в чем они заключаются, вам нужно будет прочитать вторую часть в следующем месяце…

Рекомендации

1. По словам врачей, трансплантация стволовых клеток Alcorn K излечила от ВИЧ-инфекции “берлинского пациента”. aidsmap.com, 13 декабря 2010 г. (см. www.aidsmap.com/page/1577949)
2. Хюттер Г. и др. Долгосрочный контроль над ВИЧ с помощью трансплантации стволовых клеток CCR5 delta-32/дельта-32. N English J Med. 360: 692-8, 2009.
3. Хюттер Г. и др. Трансплантация отборных или трансгенных стволовых клеток крови – будущее лечение ВИЧ/СПИДа? J Int AIDS Soc 12: 10, 2009.
4. Аллерс К. и др. Доказательства излечения от ВИЧ-инфекции с помощью трансплантации стволовых клеток CCR5Δ32/Δ32. “Кровь”, предварительная онлайн-публикация, 8 декабря 2010 г.
5. Смотрите www.amfar.org/cure
6. Хузицка И. Может ли трансплантация костного мозга вылечить СПИД?: обзор. Медицинские гипотезы 52(3): 247-257, 1999.
7. Холланд Х.К. и др. Аллогенная трансплантация костного мозга, зидовудин и инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Исследования на пациенте с неходжкинской лимфомой. Энн Интерн Мед 111(12): 973-981, 1989.
8. Хокелу Л. и др. Длительный иммуновирусный контроль после прекращения антиретровирусной терапии у пациентов, получавших лечение во время первичной инфекции ВИЧ-1. СПИД 24(10): 1598-1601, 2010.
9. Чун ТУ и др. Возобновление плазменной виремии после прекращения антиретровирусной терапии, несмотря на крайне низкий уровень распространения ВИЧ: последствия для ликвидации. AIDS 24: 2803-2808, 2010.
10. Ганди Р.С. и соавт. Влияние усиления приема ралтегравира на низкий уровень постоянной виремии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию: рандомизированное контролируемое исследование. PloS Medicine 7(8): e1000321. doi:10.1371/journal.pmed.1000321
11. Гутьеррес С. и др. Влияние усиления действия антагониста CCR5 на распад латентного резервуара ВИЧ-1 и остаточную виремию. 17-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сан-Франциско, тезисы 284, 2010.
12. Лоссо М. и др. Влияние интерлейкина-2 на клинические исходы у пациентов с количеством CD4+ клеток 300/мм3: основные результаты исследования ESPRIT. 16-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Монреаль, реферат 90, 2009.
13. Тибо Р. и др. Понимание и прогнозирование эффекта интерлейкина-7 у пациентов, инфицированных ВИЧ-1: математический анализ исследования I/IIa фазы. 50-я межнаучная конференция по антимикробным препаратам и химиотерапии (ICAAC), тезисы докладов H-931, 2010.
14. Ван Прааг Р.М. и др. Лечение OKT3 и IL-2 для очистки латентного резервуара ВИЧ-1 in vivo приводит к избирательному длительному истощению CD4+ Т-клеток. J Clin Immunol. 21(3):218-26, 2001.
15. Янг О. CTL и борьба с репликацией ВИЧ-1: или уроки, извлеченные из смешивания ВИЧ-1 и CTL. Конференция HTVN, 2007. Смотрите www.hivvaccineenterprise.org/conference_archive/2007/pdf/OYang.pdf
16. Аутран Б. и др. Повышение эффективности вирусной терапии и сокращение времени для возобновления антиретровирусной терапии после терапевтической вакцинации вакциной ALVAC-ВИЧ (vCP1452). СПИД 22(11): 1313-1322, 2008.