Доктор Яна Диктер на конференции по борьбе со СПИДом 2022. Фото©Стив Форрест/Фотографии работников/IAS
Согласно презентации, представленной в понедельник на 24-й Международной конференции по СПИДу (AIDS 2022), мужчина из Южной Калифорнии, которого прозвали “пациентом города надежды”, стал последним человеком, излечившимся от ВИЧ после пересадки стволовых клеток от донора с редкой мутацией, в результате чего общее число пациентов достигло пяти в Монреале. Этот мужчина не заражен ВИЧ более чем через 17 месяцев после прекращения антиретровирусной терапии (АРТ), и его лейкемия также находится в стадии ремиссии.
Этот мужчина старше, чем горстка других людей, ранее вылечившихся после такой процедуры, он дольше живет с ВИЧ и перед трансплантацией проходил менее жесткий режим кондиционирования. Это говорит о том, что такой подход может быть применим к более широкому кругу ВИЧ-инфицированных людей с запущенной стадией рака, но он далек от реализации для подавляющего большинства людей, живущих с ВИЧ. Тем не менее, этот случай может дать ключ к разгадке, который поможет исследователям разработать более широко применимые подходы для долгосрочной ремиссии ВИЧ.
Доктор Яна Диктер рассказывает о “пациенте города надежды” на выставке “СПИД-2022”.
“Случай пациента из города Хоуп, если удастся найти подходящего донора, может открыть возможность для большего числа пожилых пациентов, живущих с ВИЧ и раком крови, получить трансплантацию стволовых клеток и добиться ремиссии обоих заболеваний”, – сказала доктор Яна Диктер из онкологического центра города Хоуп близ Лос-Анджелеса. Анджелес, который рассказал об этом случае на конференции и предварительном брифинге для СМИ на прошлой неделе.
Терпеливый город надежды
Последний случай связан с 66-летним белым мужчиной, у которого в 1988 году был диагностирован ВИЧ. В какой-то момент количество CD4 у него упало настолько низко (ниже 100), что ему был поставлен диагноз СПИД. Он начал проводить АРТ, когда она стала доступна в середине 1990-х годов. В 2018 году у него был диагностирован острый миелолейкоз.
В начале 2019 года, в возрасте 63 лет, он получил трансплантацию стволовых клеток от неродственного донора с двойной мутацией CCR5-дельта-32, которая удаляет рецепторы, используемые большинством штаммов ВИЧ для проникновения в клетки. Перед процедурой он прошел курс восстановительной химиотерапии меньшей интенсивности, предназначенной для пожилых и менее приспособленных пациентов, и у него развилась лишь легкая реакция “трансплантат против хозяина” – состояние, которое возникает, когда иммунные клетки донора атакуют организм реципиента.
Тесты показали, что мужчина достиг “100% химеризма”, то есть все его иммунные клетки произошли от донора, сообщил Диктер. Он продолжал АРТ (долутегравир, тенофовир алафенамид и эмтрицитабин) в течение двух лет после трансплантации. На тот момент, при стабильной вирусной нагрузке, которую невозможно было определить, он и его врачи решили попробовать прервать лечение под тщательным наблюдением.
Более чем через три года после трансплантации и более чем через 17 месяцев после прекращения приема антиретровирусных препаратов у него нет признаков восстановления вирусной нагрузки на РНК ВИЧ и не обнаруживается ДНК ВИЧ в клетках периферической крови, что является признаком латентного вирусного резервуара. Биопсия тканей кишечника также не выявила признаков вируса, способного к репликации.
Лабораторные исследования показали, что его новые клетки крови были невосприимчивы к штаммам ВИЧ, которые используют рецептор CCR5. Однако Диктер отметила, что мужчина может оставаться восприимчивым к заражению вирусом, который использует альтернативный рецептор CXCR4, поэтому она посоветовала ему принимать PrEP (обычные лекарства для профилактики ВИЧ-инфекции).
Более того, у мужчины не выявляется Т-клеточной реакции, специфичной для ВИЧ, а уровень антител к ВИЧ со временем снижается. Интересно, что у него по-прежнему имеются антитела против вируса гепатита В, даже несмотря на то, что донор является HBV-отрицательным.
“Мы были очень рады сообщить ему, что его ВИЧ находится в стадии ремиссии и ему больше не нужно проходить антиретровирусную терапию, которую он получал более 30 лет”, – сказал Диктер в пресс-релизе City of Hope. “Он видел, как многие из его друзей умирали от СПИДа в первые дни заболевания, и столкнулся с такой стигматизацией, когда в 1988 году у него обнаружили ВИЧ. Но теперь он может отпраздновать это важное медицинское событие”.
Мужчина, пожелавший остаться неизвестным, добавил: “Когда в 1988 году у меня обнаружили ВИЧ, я, как и многие другие, подумал, что это смертный приговор, я никогда не думал, что доживу до того дня, когда у меня больше не будет ВИЧ”.
Несколько методов лечения стволовыми клетками
Лишь небольшое число людей были излечены от ВИЧ после трансплантации стволовых клеток. Первый,Тимоти Рэй Браун, ранее известный как берлинский пациент, перенес две трансплантации для лечения лейкемии в 2006 году. Его онкологу, доктору Геро Хюттеру, пришла в голову идея использовать стволовые клетки с мутацией CCR5-delta32, предполагая, что это может вылечить как рак, так и ВИЧ.
Как было описано на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI) 2008 года, Браун впервые прошел курс интенсивной химиотерапии и облучения всего тела, и у него развилась почти смертельная реакция “трансплантат против хозяина”. Он прекратил АРТ во время своей первой трансплантации в возрасте 40 лет, но его вирусная нагрузка не восстановилась. Исследователи тщательно исследовали его кровь, кишечник и другие ткани, не обнаружив никаких следов ВИЧ, способного к репликации. На момент своей смерти в сентябре 2020 года из-за рецидива лейкемии Браун был свободен от ВИЧ более 13 лет.
Второй мужчина, Адам Кастильехо, которого прозвали лондонским пациентом, также вылечился после пересадки стволовых клеток для лечения лимфомы Ходжкина. Как было описано на выставке CROI 2019, он также получил клетки от донора с мутацией CCR5-дельта-32, но ему была проведена менее агрессивная химиотерапия, и у него развилась более легкая реакция “трансплантат против хозяина”. Через полтора года после трансплантации, без каких-либо признаков жизнеспособного ВИЧ, в сентябре 2017 года он прекратил АРТ, и вот уже более четырех лет у него нет ВИЧ.
В этом году на CROI Исследователи из Нью-Йорка описали женщину средних лет с лейкозом, которой была проведена трансплантация с использованием комбинации клеток пуповинной крови с мутацией CCR5-дельта-32 и частично подобранных взрослых стволовых клеток от родственника. Перед трансплантацией она проходила интенсивную химиотерапию и облучение, но у нее не развилась реакция “трансплантат против хозяина”, которая реже встречается при использовании пуповинной крови. Через три года после трансплантации она прекратила АРТ, и спустя полтора года вирусная нагрузка у нее по-прежнему не выявлялась.
Наконец, у мужчины из Германии, которого назвали пациентом из Дюссельдорфа, более трех лет не наблюдалось рецидива ВИЧ-инфекции после прекращения АРТ после трансплантации стволовых клеток CCR5-дельта-32. Об этом случае известно меньше, и он не привлек широкого внимания средств массовой информации, но доктор Бьерн Йенсен сообщил NBC News, что мужчина “почти наверняка” вылечился.
“Эти случаи излечения больше не являются случайными – теперь у нас есть серия реальных случаев”, – сказал aidsmap доктор Стивен Дикс из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. “То, что этот подход является лечебным, больше не вызывает сомнений”.
Полное излечение или длительная ремиссия?
Исследователи все еще работают над выяснением того, почему эти методы лечения после трансплантации стволовых клеток были успешными, в то время как другие попытки потерпели неудачу. Использование стволовых клеток с двойной мутацией CCR5-дельта-32, по-видимому, является ключевым. На конференции CROI 2012 исследователи описали двух ВИЧ-позитивных мужчин из Бостона, которым для лечения рака были пересажены стволовые клетки от доноров без мутации. У обоих после прекращения АРТ произошел вирусный отскок, хотя и с задержкой.
Некоторые полагают, что реакция “трансплантат против хозяина” может сыграть определенную роль в искоренении ВИЧ, но пять вылеченных пациентов получали различные режимы подготовки перед трансплантацией, а у некоторых реакция “трансплантат против хозяина” протекала в легкой форме или вообще отсутствовала.
Несмотря на то, что каждый новый случай дает больше ответов, трансплантация стволовых клеток остается слишком рискованной для людей, которые не нуждаются в ней для лечения опасного для жизни рака. Воспринимая хозяина как “чужеродного”, донорские иммунные клетки могут атаковать ткани и органы реципиента, что может потребовать иммуносупрессивной терапии. В ожидании приживления донорских клеток пациенты становятся очень восприимчивыми к инфекциям. Более того, эта процедура является сложной и дорогостоящей с медицинской точки зрения, и ее невозможно масштабировать для лечения миллионов людей, живущих с ВИЧ, по всему миру.
Тем не менее, каждый случай дает подсказки, которые могут помочь исследователям разработать стратегии, которые приведут к более широкому применению функциональных методов лечения или длительной ремиссии без АРТ. Дикс, например, надеется, что новые технологии редактирования генов могут быть использованы для удаления или отключения рецепторов CCR5 и создания собственных иммунных клеток человека, устойчивых к проникновению ВИЧ.
“Эти случаи по-прежнему интересны, по-прежнему вдохновляют и способствуют поиску лекарства”, – заявила журналистам избранный президент Международного общества по борьбе со СПИДом доктор Шарон Левин из Института инфекций и иммунитета имени Питера Доэрти в Мельбурне во время предварительного брифинга для СМИ, посвященного “СПИДУ-2022”.
Но некоторые адвокаты задаются вопросом, почему этим редким методам лечения, которые не помогут большинству людей, живущих с ВИЧ, уделяется гораздо больше внимания, чем естественным методам или методам контроля после лечения, один из которых также был описан на конференции.
“Я думаю, они навязывают нам свои услуги”, – сказал член DARE-CAB Майкл Луэлла во время обсуждения, последовавшего за презентацией. “Я никогда не добьюсь этого [трансплантации стволовых клеток], но этот другой тип ремиссии, которому не уделяется столько внимания, может быть применим для большего числа людей”.
Рекомендации
Диктер Дж. и др. Пациент “Города надежды”: длительная ремиссия ВИЧ-1 без применения антиретровирусных препаратов (АРТ) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (АГСТ) донорских клеток CCR5-Δ32/Δ32 по поводу острого миелолейкоза (ОМЛ). 24-я Международная конференция по СПИДу, Монреаль, тезисы докладов 12508, 2022 г.
