Фотографии CI/Shutterstock.com
Согласно опубликованному сегодня в журнале Nature Medicine отчету, приуроченному к ежегодной конференции по ретровирусам и оппортунистическим вирусам, у мужчины из Дюссельдорфа, Германия, которому почти десять лет назад была проведена трансплантация стволовых клеток с использованием ВИЧ-резистентных донорских клеток и который прекратил антиретровирусную терапию более четырех лет назад, ВИЧ не выявляется, и он, наконец, был объявлен излеченным. Инфекции (CROI).
“Пациент из Дюссельдорфа”, по-видимому, является одним из пяти человек, у которых ВИЧ был устранен после процедуры, но его врачи с большим сомнением заявляли, что он излечен, и он не получил широкого освещения в средствах массовой информации, как другие случаи. Этот человек по имени Марк дал интервью голландской газете NRC в 2021 году, но в англоязычной прессе ему уделялось мало внимания.
У мужчины, которому сейчас 53 года, в 2011 году, всего через несколько месяцев после начала антиретровирусной терапии, был диагностирован острый миелоидный лейкоз, опасный для жизни вид рака крови. В феврале 2013 года он получил трансплантацию стволовых клеток от неродственного донора с двумя копиями редкой генетической мутации, известной как CCR5-delta32, которая удаляет рецепторы, используемые большинством штаммов ВИЧ для проникновения в CD4-клетки. По сути, донорские клетки дают реципиенту новую иммунную систему, устойчивую к ВИЧ.
“С самого начала целью было лечение как лейкемии, так и ВИЧ”, – говорится в пресс-релизе профессора Гвидо Коббе из университетской больницы Дюссельдорфа, который проводил трансплантацию.
Чтобы подготовиться к трансплантации, мужчина прошел курс химиотерапии с пониженной интенсивностью, чтобы освободить место для новых клеток. После этого у него развилась легкая, но стойкая реакция “трансплантат против хозяина”, при которой донорские клетки атакуют организм реципиента.
После более чем пятилетнего периода необнаруживаемого ВИЧ этот мужчина и его медицинская команда решили попробовать прервать антиретровирусное лечение под тщательным наблюдением в ноябре 2018 года. С тех пор они проверяли его кровь с помощью сверхчувствительных анализов и исследовали периферические иммунные клетки, ткани кишечника и лимфатических узлов. Хотя они и обнаружили “спорадические следы” ДНК ВИЧ в периферических Т-клетках, они не обнаружили никаких признаков того, что ВИЧ способен к репликации. У мужчины низкий уровень иммунной активации и ослабление реакции на специфические к ВИЧ антитела и Т-лимфоциты, что указывает на отсутствие постоянной выработки вирусных антигенов. Теперь, после более чем четырехлетнего тщательного обследования, его врачи готовы сказать, что он излечен.
“После наших интенсивных исследований мы теперь можем подтвердить, что в принципе возможно предотвратить распространение ВИЧ на устойчивой основе, объединив два ключевых метода”, – сказал ведущий автор исследования доктор Бьерн Йенсен. “С одной стороны, мы наблюдаем значительное истощение запасов вируса в долгоживущих иммунных клетках, а с другой стороны, передачу устойчивости к ВИЧ от иммунной системы донора к реципиенту, что исключает возможность повторного распространения вируса”.
Несколько методов лечения стволовыми клетками
Только несколько человек с ВИЧ были вылечены после трансплантации стволовых клеток. Первый из них, Тимоти Рэй Браун, известный как “берлинский пациент”, перенес две трансплантации для лечения лейкемии в 2006 году. Его онкологу, доктору Геро Хюттеру, пришла в голову идея использовать стволовые клетки с двойной мутацией CCR5-delta32, предполагая, что это может вылечить как рак, так и ВИЧ.
Как описано в рекламном плакате, представленном на выставке CROI 2008, Браун сначала прошел интенсивную химиотерапию и облучение, чтобы подготовиться к трансплантации. После трансплантации у него развилась почти смертельная реакция “трансплантат против хозяина”. Он прекратил принимать антиретровирусные препараты во время своей первой трансплантации в возрасте 40 лет, но вирусная нагрузка не восстановилась. Исследователи тщательно исследовали его кровь, кишечник и другие ткани, не обнаружив никаких следов ВИЧ, способного к репликации. На момент своей смерти в сентябре 2020 года Браун был свободен от ВИЧ уже более 13 лет.
Второй мужчина, Адам Кастильехо, которого прозвали “лондонским пациентом“, вылечился после пересадки стволовых клеток для лечения лимфомы Ходжкина. Как впервые сообщили исследователи на конференции CROI 2019, в 2016 году он получил клетки от донора с двойной мутацией CCR5-дельта-32 и прекратил антиретровирусную терапию примерно через полтора года. Прошло более пяти лет, а он все еще не инфицирован ВИЧ.
На выставке CROI 2022 исследователи представили “Нью-йоркского пациента”.“, женщине средних лет, у которой в 2017 году был диагностирован лейкоз, была проведена трансплантация с использованием комбинации клеток пуповинной крови с мутацией CCR5-delta32 и частично подобранных взрослых стволовых клеток от родственника. Она прекратила принимать антиретровирусные препараты через три года после трансплантации, и, по последним данным, у нее все еще не было ВИЧ.
Наконец, прошлым летом на Международной конференции по СПИДу исследователи рассказали о пациенте “Города надежды“, названном в честь калифорнийского онкологического центра, где он проходил лечение. Этот мужчина старше, дольше живет с ВИЧ и страдает от более выраженного подавления иммунитета, чем другие люди, вылеченные с помощью трансплантации стволовых клеток. В 2019 году, в возрасте 63 лет, он получил трансплантат от донора с такой же двойной мутацией. Примерно через два года он прекратил антиретровирусную терапию и по-прежнему не заражен ВИЧ.
Вопросы остаются без ответа
Исследователи все еще работают над выяснением того, почему эти методы лечения после трансплантации стволовых клеток были успешными, в то время как другие попытки потерпели неудачу. Использование стволовых клеток с двойной мутацией CCR5-delta32, по-видимому, является ключевым. На конференции CROI 2012 исследователи описали двух ВИЧ-инфицированных мужчин из Бостона, которым для лечения рака были пересажены стволовые клетки от доноров без мутации. Первоначально казалось, что обоих можно вылечить, но в конечном итоге после прекращения приема антиретровирусных препаратов у них произошел замедленный вирусный отскок. Несколько других людей, которым были сделаны трансплантации от доноров с мутацией, умерли из-за инфекций или прогрессирования рака.
В плакате, представленном на CROI в этом году, описывается, как полагают, первый известный случай повторного заражения вирусом у человека, получившего трансплантацию стволовых клеток от донора с двойной мутацией CCR5-delta32. В этом случае 67-летний пациент, у которого не было обнаружено ВИЧ-инфекции, через 15 месяцев после трансплантации попытался прервать лечение, но ВИЧ вернулся восемь недель спустя. Эти данные указывают на то, что ВИЧ, использующий рецепторы CCR5, “может сохраняться и непрерывно распространяться” даже более чем через год после клинически успешной двойной трансплантации стволовых клеток CCR5-delta32, заключили Пол Рубинштейн, доктор медицинских наук, из Университета Иллинойса в Чикаго, и его коллеги.
Некоторые эксперты предположили, что эффективность химиотерапии перед трансплантацией или интенсивность реакции “трансплантат против хозяина” могут сыграть определенную роль в элиминации ВИЧ, но пять вылеченных пациентов получали различные режимы кондиционирования, а у некоторых из них реакция “трансплантат против хозяина” протекала в легкой форме или вообще не проявлялась.
Даже если исследователям удастся ответить на нерешенные вопросы, трансплантация стволовых клеток слишком рискованна для людей, которые не нуждаются в ней для лечения опасного для жизни рака. Более того, эта процедура является сложной и дорогостоящей с медицинской точки зрения, и ее невозможно масштабировать для лечения миллионов людей, живущих с ВИЧ, по всему миру.
Пациент из Дюссельдорфа теперь намерен поддержать сбор средств на исследования, чтобы можно было вылечить ВИЧ без пересадки костного мозга. “В моем случае это было необходимо из-за лейкемии, но на самом деле это очень сложный путь”, – сказал он.
Эти случаи дают ключ к разгадке, который мог бы помочь исследователям разработать более широко применимый подход для достижения функционального излечения или длительной ремиссии без антиретровирусной терапии. Например, технологии редактирования генов, такие как нуклеазы цинкового пальца или CRISPR, могут быть использованы для удаления или отключения рецепторов CCR5 и создания собственных иммунных клеток человека, устойчивых к проникновению ВИЧ.
“Расширение этого подхода для внедрения мутации CCR5-delta32 в трансплантаты стволовых клеток дикого типа с использованием генной терапии в сочетании с новыми стратегиями сокращения резервуаров может дать надежду на излечение от ВИЧ-1 за исключением опасных для жизни гематологических злокачественных новообразований”, – пишут авторы исследования.
Рекомендации
Дженсен Б. и др. Подробная вирусологическая и иммунологическая характеристика излечения от ВИЧ-1 после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток CCR5Δ32/Δ32. Nature Medicine, 2023.
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02213-x
Рубинштейн П. и др. Реактивация вирусного резервуара ВИЧ-1 после трансплантации стволовых клеток CCR5 дельта 32/32. 30-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы докладов 434, 2023 г.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Обновление: 21 февраля 2023 года в эту статью были внесены изменения, чтобы добавить более подробную информацию о плакате, представленном на CROI.
