Доктор Роджер Шапиро на выставке CROI 2022.
В исследовании, представленном на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2022), комбинация двух широко нейтрализующих антител (bNAb) позволила почти половине детей, родившихся с ВИЧ, поддерживать неопределяемую вирусную нагрузку в течение шести месяцев.
Доктор Роджер Шапиро из Гарвардской медицинской школы провел исследование в сотрудничестве с исследовательскими институтами в США и Ботсване.
Исследование получило название “Tatelo”, что в переводе с сетсванского означает “следующее”. Шапиро сказал, что дети могут быть важной группой, нуждающейся в более длительной терапии на основе антител, поскольку приверженность к пероральной антиретровирусной терапии (АРТ) и ее побочные эффекты часто являются сложными задачами. Кроме того, есть свидетельства того, что у некоторых детей, получающих лечение очень скоро после рождения, ограничение количества и разнообразия провирусной ДНК, которая попадает в “резервуар” покоящихся клеток, может дать им больше шансов справиться с ВИЧ-инфекцией самостоятельно или с помощью новых лекарств в дальнейшей жизни.
Доктор Роджер Шапиро рассказывает об исследовании по лечению детей антителами на выставке CROI 2022.
В исследовании Tatelo 28 детям, у которых вирус уже не обнаруживался при проведении АРТ, вводили комбинацию двух bNAb, называемых VRC01LS и 10-1074, сначала в сочетании с АРТ, а затем, если они все еще не были обнаружены, самостоятельно. Антитела вводились в виде внутривенных вливаний каждые четыре недели. Основной конечной точкой исследования было количество пациентов, у которых в течение 24 недель не определялись антитела только с помощью bNAb.
В исследование Tatelo были включены 28 детей, родившихся с ВИЧ в Ботсване, которые начали получать АРТ в течение семи дней после рождения и у которых вирусная нагрузка не определялась. Все дети получали тройную комбинированную терапию, основанную на ингибиторе протеазы лопинавире/ритонавире. Когда они присоединились к исследованию, им было от 2,4 до 5,6 лет.
В течение восьми недель они продолжали получать АРТ и находились под пристальным наблюдением. В течение этого периода у двоих из них вирусная активность перестала подавляться, и они были выведены из исследования. Затем были добавлены два антитела. Первые шесть детей получали как bNAb, так и АРТ в течение 32 недель, то есть до дня девятой инфузии антител: это было сделано для проверки их безопасности и фармакокинетики. Следующие 20 детей принимали оба препарата в течение восьми недель, до третьей инфузии. За это время еще у одного ребенка вирусная инфекция перестала подавляться.
Таким образом, осталось 25 детей. Все они были отменены от АРТ и получали только bNAb в течение максимум 24 недель, или до тех пор, пока их вирусная нагрузка не превысила 400. В зависимости от того, что произошло раньше, антитела были отменены, и АРТ была возобновлена.
У одиннадцати из 25 (44%) в течение 24 недель вирусная нагрузка не превышала 400, и у всех детей, кроме одного, вирусная нагрузка не превышала 40.
Пятеро из одиннадцати детей, у которых сохранялась вирусная супрессия, были в числе шести детей, которые первоначально в течение 32 недель получали совместную терапию АРТ и bNAb. Показатель успеха в 83% у этих шести пациентов может быть обусловлен более длительным применением обоих методов лечения, но также может быть связан с тем, что дети, у которых сохранялась полная вирусная супрессия на фоне АРТ, без единого “сбоя”, были включены в исследование первыми; девять из одиннадцати детей, у которых сохранялась вирусная супрессия на bNAbs были именно в этой категории.
Другим предиктором вирусной супрессии при применении только bNAbs было меньшее количество провирусной ДНК в клетках-резервуарах, которые являются долговременным носителем ВИЧ. У одиннадцати детей, у которых сохранялась вирусная супрессия, в крови было в среднем 155 копий провирусной ДНК на миллион лейкоцитов, по сравнению с 784 копиями у детей, у которых вирус восстановился.
Из 14 детей, у которых не сохранялась вирусная супрессия при приеме bNAb, у восьми выявлялась вирусная нагрузка в течение первых четырех недель приема только bNAb. Средняя вирусная нагрузка после прекращения приема bNAb составила 17 400, а максимальная – 85 000. До возобновления АРТ был небольшой перерыв, и за это время их средняя вирусная нагрузка возросла до 26 300, но у четырех детей вирусная нагрузка составила по меньшей мере 100 000, а у одного – более миллиона.
Всем детям была успешно проведена повторная вирусная терапия, хотя у тех, у кого была самая высокая вирусная нагрузка, на это ушло 19 или 20 недель. В отличие от этого, у двух детей, которые начали АРТ с вирусной нагрузкой около 1000, вирусная нагрузка не выявлялась в течение недели.
“Некоторые из детей действительно восстановились до высокого уровня, и мы беспокоились о тех, кому потребовалось много времени, чтобы восстановиться”, – прокомментировал доктор Шапиро. Он предположил, что использование долутегравира, а не лопинавира/ритонавира в качестве основы терапии, могло бы обеспечить лучшие результаты подавления и повторной репрессии, и отметил, что Ботсвана переходит на лечение детей долутегравиром.
Терапия bNAb, как правило, хорошо переносилась, и только один преходящий случай низкого уровня определенных лейкоцитов в крови (нейтропения) был связан с терапией антителами. Родители и лица, осуществляющие уход, сочли это вмешательство приемлемым, и многие из них предпочли ежемесячные инфузии ежедневному приему АРТ-сиропа.
Доктор Шапиро подчеркнула, что это было всего лишь экспериментальное исследование. В то время как исследования BNAB, назначаемых в качестве терапии взрослым, продолжаются уже около пяти лет, с аналогичными результатами, это первое исследование у маленьких детей.
aidsmap.com спросил доктора Шапиро: могут ли некоторые из этих детей быть контролерами после лечения? В исследовании, представленном на той же сессии, 30% детей из группы, которые начали АРТ в течение 48 часов после рождения, имели данные, указывающие на то, что у них настолько низкий уровень ВИЧ, что, возможно, стоит рискнуть и отменить АРТ без какой-либо другой терапии.
“Возможно, что некоторые из наших одиннадцати детей могли сделать это самостоятельно, не нуждаясь в антителах”, – сказал он.
Исследования продолжаются, чтобы ответить на этот и связанные с ним вопросы, – добавил он. Во–первых, его команда более точно измеряла уровни провирусной ДНК в клетках, чтобы понять, действительно ли успех терапии bNAb – как причина, так и результат – связан с меньшим количеством вирусных резервуаров. Во-вторых, они каталогизировали и измеряли мутации вирусной резистентности к bNAb в детском ВИЧ.
“Если мы найдем ребенка, у которого была резистентность к антителам, но, тем не менее, ее не удалось обнаружить, нам будет очень интересно продолжить их изучение”, – сказал он.
Показатель успеха в 44% обнадеживает, но не является новаторским. Доктор Шапиро подчеркнул, что “новые комбинации bNAb, обладающие большей широтой охвата и эффективностью, применяемые у детей с благоприятными характеристиками до начала лечения и, возможно, с более длительным совпадением bNAb и АРТ, могут повысить успех лечения в рамках этой новой стратегии, позволяющей экономить на АРТ”.
Рекомендации
Шапиро Р.Л. и др. Лечение детей с ВИЧ с помощью широко нейтрализующих антител в Ботсване (исследование Tetelo). Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, резюме 32. 2022.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Шапиро Р.Л. и др. Широко распространенное лечение нейтрализующими антителами поддерживало подавление ВИЧ у детей с благоприятными характеристиками резервуара в Ботсване. Science Translational Medicine, 15: eadh0004, июль 2023 г.
