Доктор Ави Кенни на конференции по борьбе со СПИДом 2022. Фото ©Стив Форрест/Фотографии работников/IAS
Прошло 13 лет с тех пор, как RV144 стал единственной вакциной против ВИЧ, которая когда-либо давала (незначительно) положительный результат в крупном испытании эффективности. И прошло восемь лет с тех пор, как aidsmap.com сказал, что результаты вакцины были “реальными – и их можно было бы улучшить”.
Анализ иммунных реакций, вызванных вакциной Imbokodo, одной из преемниц RV144, представленный вчера на 24-й Международной конференции по СПИДу (AIDS 2022), подтвердил, что первая половина этого утверждения верна: с помощью вакцины можно вызвать реакцию антител к ВИЧ, и та, которая была произведена, может вызвать реакцию антител к ВИЧ. в Imbokodo было по сути то же самое, что и в RV144.
К сожалению, вторая половина не состоялась: с тех пор ни одно исследование эффективности не дало такого положительного результата, как снижение числа инфекций на 31%, наблюдаемое при RV144. На самом деле, таких испытаний было только два: Uhambo, которое завершилось в феврале 2020 года, и Imbokodo, которое завершилось в августе 2021 года. Ни одно из них не сработало.
Сопутствующее исследование Imbokodo, Mosaico, все еще продолжается среди геев, бисексуалов и трансгендерных женщин и завершится не раньше начала 2024 года. В нем используется другой и более широкий спектр антигенов ВИЧ (вирусных белков, вызывающих иммунный ответ), и это еще может привести к положительному результату. Однако, справедливости ради, стоит сказать, что ожидания невелики.
Об Имбокодо
Имбокодо завербовала 2600 молодых женщин в пяти странах Южной Африки. У женщин, получавших вакцину, было на 14% меньше случаев инфицирования, чем у женщин, получавших плацебо, но это не достигло статистической значимости (другими словами, это могло быть случайностью).
Тем не менее, этот слабый намек на эффективность дал исследователям надежду на то, что поиск корреляции защиты, по крайней мере, у некоторых участников, может оказаться не такой уж бесполезной задачей.
В исследовании вакцин относительно легко найти то, что называется корреляцией риска. Вы смотрите, чтобы понять, были ли у реципиентов вакцины, которые не заразились этой инфекцией, более высокие шансы на наличие определенных характеристик, чем у людей, которые ее приобрели.
Доктор Ави Кенни из Вашингтонского университета и его коллеги сравнили 270 женщин, участвовавших в исследовании Imbokodo, которые остались ВИЧ-инфицированными, и 54 женщины, которые заразились ВИЧ. Вскоре они обнаружили единственную корреляцию риска. У женщин с антителами, которые сильнее реагировали на две специфические части белка оболочки ВИЧ (“бугорки”, которые ВИЧ использует для захвата и инфицирования клеток), называемые петлями V1 и V2, вероятность заражения была примерно на 30% ниже.
Это более или менее совпадает с корреляцией риска, наблюдаемой в RV144, и показывает, что, хотя результаты в Imbokodo были настолько слабыми, что не достигали статистической значимости, они не обязательно были нереальными.
Однако корреляция риска ничего не говорит нам о том, является ли защитной иммунная реакция, вызванная вакциной. Это связано с тем, что существует множество факторов, которые не связаны с вакциной, но могут обеспечить некоторую защиту. Некоторые из них являются факторами хозяина: если в исследуемой популяции больше более вялых типов иммунных рецепторов, которые означают, что клетки заражаются медленнее, это повлияет на результаты эффективности. Таким образом, вирус будет разнообразен, и, действительно, одним из факторов, влияющих на RV144, является то, что он был более эффективен у людей с менее патогенными вирусами типа “tier 1”, которых в Южной Африке меньше.
Поэтому вместо этого вам нужно получить соответствующую защиту. Вместо того чтобы разделять инфицированных и неинфицированных людей и затем выяснять, какой у них тип иммунного ответа, вам нужно отсортировать людей по типу их иммунного ответа, а затем выяснить, предсказывает ли какой-либо из них эффективность.
Два простейших вида иммунного ответа не показали эффективности в этом исследовании. Уровень антител к ВИЧ в крови не имел отношения к эффективности. Также не снизилась эффективность антител в предупреждении других звеньев иммунной системы, таких как CD8-клетки, о необходимости активизации процесса, называемого антителозависимым клеточным фагоцитозом (ADCP).
Единственным фактором, который предсказывал эффективность, была, как и прежде, чувствительность к контуру V1-V2 – и не только чувствительность, но и широта охвата из-за этой чувствительности. Вакцина работала лучше, если этот аспект иммунного ответа был чувствителен к множеству различных вирусов с различной структурой. Она работала еще лучше, если определенный участок белка антитела проявлял эту чувствительность.
На рисунках показано, что у небольшого числа женщин, у которых развились антитела, реагирующие на в 30 раз большее среднее число различных эпитопов V1-V2, эффективность вакцины составила целых 50%, а не 14% (эпитоп – это конкретная часть антигена, на которую реагируют антитела).
Проблема заключалась в том, что женщины с таким уровнем иммунитета составляли очень малую часть исследуемой популяции. То же самое было и в случае с RV144.
Другими словами, спустя 13 лет эффективность вакцин практически не изменилась, хотя мы знаем гораздо больше о том, почему эта эффективность низкая. Мы знаем, что имеющиеся у нас вакцины эффективны вырабатывают определенный иммунитет к ВИЧ, но у подавляющего большинства людей этот ответ слишком слаб и, прежде всего, слишком специфичен, чтобы привести к полезной эффективности.
Использование технологии мРНК-вакцин против ВИЧ
Как ученым удается добиться более эффективного ответа? И почему они до сих пор этого не сделали? На семинаре, посвященном использованию технологии мессенджерной РНК (мРНК) для создания вакцин против ВИЧ, ведущий исследователь в области профилактики профессор Линн Моррис из Университета Витватерсранда в Йоханнесбурге задала тот же вопрос.
Несмотря на то, что исследования в области вакцин против COVID-19 продолжались более 20 лет, она спросила, как получилось, что эффективные вакцины были созданы в течение года после открытия вируса, но по прошествии более чем 30 лет мы так и не приблизились к созданию вакцины против ВИЧ?
Моррис продемонстрировал изображение вируса SARS-CoV-2 и его белка-спайка, который генерируется мРНК вакцин и на который реагирует иммунная система. Белок-спайк – это действительно заметный бугорок, выступающий из вирусной мембраны, который позволяет быстро инфицировать клетки и вызывать молниеносное разрушение, наблюдаемое при COVID. Она сравнила это с шипами на оболочке ВИЧ, которых меньше, чем COVID; они покрыты липкими молекулами сахара, которые маскируют их и затрудняют доступ; и которые содержат не один, а несколько различных антигенов, все хорошо спрятанные, на которые должны реагировать разные антитела. Кроме того, способность ВИЧ генерировать варианты делает COVID неубедительным.
“Исследователи еще не достигли стадии создания полезных реакций на bNAb у людей”.
Это означает, что иммунный ответ, который вакцина должна вызывать для борьбы с ВИЧ, должен быть таким же широким и разнообразным, как и сам вирус; он должен быть сильнее, чем любой иммунный ответ, который ВИЧ создает в природе; и он должен быть способен закрепляться за компонентами оболочки ВИЧ, которые являются временными по своей структуре и хорошо спрятан.
Со временем примерно у 10-30% людей с ВИЧ вырабатываются антитела, обладающие этими свойствами. Они называются антителами, нейтрализующими вирус широкого спектра действия (bNAb). Проблема в том, что bNAb развиваются в ответ на вирус, который уже превзошел их по сложности.
Теперь мы знаем, что в качестве лекарственного средства, вводимого путем инфузии, коктейли из bNAb могут использоваться как для лечения, так и для профилактики. Но для того, чтобы они сработали в качестве вакцины, они должны развиться в организме людей, которые никогда не сталкивались с ВИЧ.
Теоретически это возможно; само существование bNAbs показывает, что где-то в организме существуют предшественники В-клеток, которые при воздействии компонентов ВИЧ обладают способностью развиваться таким образом, что вырабатывают эти сильно мутировавшие антитела.
Но чтобы заставить иммунную систему ВИЧ-отрицательного человека сделать это, необходимо “направить” его иммунную систему по целенаправленному пути, вводя ему многократные дозы слегка отличающихся вакцин, которые подтолкнут В-клетки к выработке bNAb. Вакцина против ВИЧ может быть больше похожа на курс вакцинации, который завершится тем, что В-клетки смогут продуцировать bNAb при появлении настоящего вируса.
Теоретически это можно было бы сделать с помощью векторных вакцин, подобных тем, что использовались в испытаниях Imbokodo и Mosaico. Они содержат белки ВИЧ внутри векторов – оболочек безвредных вирусов, которые могут проникать внутрь клеток и заставлять их вырабатывать антитела. Но это может занять очень много времени.
Вот тут-то и пригодятся вакцины на основе мРНК. Они работают по-другому, отдавая клеткам инструкции по выработке собственных белков против ВИЧ.
“По сути, – сказал Моррис, “ вы заставляете организм самостоятельно вырабатывать вакцину”.
Именно так работали вакцины Moderna и Pfizer, заставляя клетки вырабатывать большое количество белка-спайка SARS-CoV-2 (но не остальную часть вируса), к которому В-клетки затем вырабатывали антитела.
Преимущество вакцин на основе мРНК заключается в том, что их легче изготавливать, а также в том, что их можно легко “настроить” таким образом, чтобы получить множество различных разновидностей белка, необходимых для генерации достаточно широкого и глубокого ответа bNAb на воздействие неуловимой вирусной мишени. (Недостатком является то, что РНК – это хрупкая молекула, которую необходимо хранить в холодном состоянии, что может затруднить распространение в странах с низким уровнем дохода.)
Исследования вакцины против ВИЧ с использованием мРНК – уже завершены и будут опубликованы в ближайшее время
Профессор Билл Шифф – один из самых известных ученых в области вакцин в мире; работая в Институте Скриппса в Калифорнии, он принимал участие в разработке целого ряда различных вакцин. Сейчас, в партнерстве с Международной инициативой по созданию вакцины против СПИДа (IAVI), Moderna и другими институтами, он уже предпринимает первые шаги по разработке вакцины против ВИЧ на основе мРНК. В прошлом году на конференции IAS мы рассказывали о ранних этапах, а в Scripps Institute есть статья, объясняющая концепцию.
“То, что мы сейчас знаем о разработке антител, подразумевает, – сказал Шифф на конференции, – что в течение следующих 5-10 лет нам необходимо провести большое количество небольших исследований первой фазы, направленных на совершенствование курса вакцин с использованием мРНК, которые могут индуцировать bNAb против ВИЧ”.
Результаты исследования на обезьянах были представлены на прошлогодней конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI). Было доказано, что вакцина с использованием мРНК может индуцировать защитные bNAbs. У семи обезьян, получивших вакцину, заражение вирулентной человеческой/обезьяньей разновидностью ВИЧ (SHIV) было отсрочено на месяц или более, а у двух из них, возможно, и дольше.
Но история разработки вакцины против ВИЧ содержит множество вакцин, которые показали себя многообещающими в исследованиях на животных, но не прошли испытания на людях; в любом случае, защита должна длиться дольше, чем месяц или два. Билл Шифф подчеркнул, что исследователи еще не достигли стадии создания эффективной защиты от bNAb у людей.
Прежде чем они справятся с этим, им нужно будет реконструировать реакцию bNAb у людей, которые их производят, и выяснить, какие типы и конформации белков оболочки ВИЧ-инфекции должны генерироваться инъекционными препаратами, чтобы вызвать аналогичные реакции, и какие из них полезны. Первые реакции уже были замечены.
В первом исследовании, IAVI G001, на самом деле не использовалась вакцина с использованием мРНК: в нем использовались самособирающиеся вирусоподобные частицы, аналогичные технологии, используемой в вакцине против ВПЧ, которая дала многообещающие результаты на обезьянах.
Его целью было выяснить, могут ли В-клетки генерировать VRC01, который является одним из наиболее изученных bNAb. Это было использовано в AMP, пока единственном крупном исследовании, в котором инфузии bNAb использовались в качестве формы подготовки.
Исследование завершилось в марте 2020 года, но разработка, как и во всех исследованиях по профилактике ВИЧ, была отложена из–за COVID–19. В частности, уже обсуждалось партнерство с Moderna, но компания направила свои исследования на создание своей весьма успешной вакцины против COVID.
После введения одной-двух доз этой вакцины у всех 18 реципиентов, получивших как низкую, так и высокую дозу, за исключением одного, проявился ответ, указывающий на то, что их В-клетки стали способны продуцировать антитела, подобные VRC-1, хотя и не обязательно высокоразвитые.
От 1 из 7000 до 1 из 1000 клеток В-памяти в их крови развили эту способность, что, возможно, и не так уж много, но является хорошим началом для разработки вакцины. Две дозы вакцины, по-видимому, действительно подтолкнули В-клетки к тому, чтобы они стали способны вырабатывать более развитый набор антител.
Партнерство с Moderna возобновилось. Исследование IAVI G002 началось в январе в США, а IAVI G003 – в июне в Руанде и Южной Африке. Вакцина, использованная в этих исследованиях, выдает инструкции мРНК, позволяющие заставить клетки производить частицы белка ВИЧ, которые, как мы надеемся, будут обладать повышенной иммуностимулирующей способностью.
В январе в США также началось другое исследование под названием HVTN 302, в котором приняли участие другие партнеры, но также Scripps и Moderna. Эта вакцина с использованием мРНК позволяет клеткам вырабатывать белок, максимально похожий на белок оболочки ВИЧ, который еще не разработан.
Доктор Шарон Риддлер (Sharon Riddler) из Университета Питтсбурга представила это исследование. Одним из нескольких нововведений в нем является включение белков, индуцируемых мРНК, которые включают часть “основания”, прикрепленного к вирусной мембране, чтобы они выглядели как настоящие.
Другая разновидность белка, генерируемого мРНК, обладает способностью прикрепляться к CD4-клеткам, которые были выведены из нее. Это связано с тем, что если белок вакцины немедленно прикрепляется к CD4-клеткам, он приобретает менее иммуногенную форму. Это также ограничило бы способность других звеньев иммунной системы, включая важнейшие В-клетки и антигенпрезентирующие дендритные клетки, которые первыми “замечают” белок ВИЧ, реагировать.
Правильный ли это путь исследования?
Что, если вся эта сложная работа по разработке эффективных антител не увенчается успехом? Несколько слушателей, присутствовавших на презентации Imbokodo и мРНК-спутника, спросили, нужен ли “план Б” теперь, когда разработка bNAb стала новым “планом А’.
В частности, не пренебрегает ли акцент на антителах другой, клеточной, частью иммунной системы и, в частности, вакцинами, направленными на выработку анти-ВИЧ-клеточных реакций CD8, которые уничтожают уже инфицированные клетки?
Моррис сказал, что вакцины против COVID также способны вызывать реакцию Т-клеток и CD8, а другие вакцины, направленные на развитие широкой реакции Т-клеток, разрабатываются другими институтами.
Но, по крайней мере, шок от провала, казалось бы, многообещающих вакцин с нейтрализующими антителами, по-видимому, привел к появлению пути развития, который учитывает сложность и изощренность исследований, необходимых для разработки вакцины, которая работает против такого коварного врага, как ВИЧ.
Рекомендации
Кенни А. и др. Анализ иммунокоррелятивных показателей исследования эффективности вакцины Имбокодо против ВИЧ-1. 24-я Международная конференция по СПИДу, Монреаль, аннотация, OALBA0102, 2022.
Ознакомиться с этим резюме можно на веб-сайте конференции.
Следующие три презентации на сателлитном симпозиуме SA046: Приведет ли мРНК к созданию долгожданной вакцины против ВИЧ?
Моррис Л. Введение в мРНК для вакцины против ВИЧ.
Шифф В. Исследования IAVI/Moderna (G001, G002, G003).
Обзор исследования Riddler в HVTN 302.
Ознакомиться с подробной информацией об этом симпозиуме можно на веб-сайте конференции.
