Профессор Джозеф Эрон на выставке CROI 2023. Фото Энди Карстенса.
Согласно небольшому исследованию, представленному на прошлой неделе на 30-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2023) в Сиэтле, Ленакапавир (Sunlenca), новый антиретровирусный препарат, который можно принимать каждые шесть месяцев, можно комбинировать с парой широко нейтрализующих антител для создания полноценной схемы лечения два раза в год.
Профессор Джозеф Эрон (Joseph Eron) из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле сообщил, что у 90% участников исследования, получавших инъекции ленакапавира плюс инфузии антител к теропавимабу и цинлирвимабу, вирусная нагрузка оставалась неопределяемой в течение шести месяцев после прекращения проводимой антиретровирусной терапии.
Эти результаты, по словам Эрона, “демонстрируют, что мы можем предложить долговременное подавление [вирусной] активности, но многое еще предстоит сделать”.
Профессор Джозеф Эрон обсуждает применение ленакапавира и двух широко нейтрализующих антител для лечения ВИЧ на конференции CROI 2023.
История применения ленакапавира
Ленакапавир от Gilead Sciences – это капсид-ингибитор ВИЧ, который разрушает конусообразную оболочку, окружающую вирусный генетический материал и необходимые ферменты. Поскольку он действует иначе, чем существующие препараты, он остается активным в отношении вирусов, которые развили устойчивость к другим классам антиретровирусных препаратов, а его длительный период полураспада означает, что его можно принимать всего два раза в год.
Ленакапавир был одобрен для лечения людей с множественной лекарственной устойчивостью к ВИЧ Европейской комиссией в августе 2022 года и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в декабре 2022. Ленакапавир продемонстрировал хорошую эффективность как у людей с большим опытом лечения, так и у тех, кто впервые начинает антиретровирусную терапию.
В ходе исследования CAPELLA II/III фазы оценивались инъекции ленакапавира два раза в год и оптимизированный фоновый режим у 72 человек с обширным опытом лечения и высокой устойчивостью к ВИЧ, которые не смогли поддерживать подавление вирусной активности с помощью существующих препаратов. На прошлогодней конференции CROI исследователи представили результаты 52-недельного рандомизированного исследования, которые показали, что у 83% пациентов вирусная нагрузка была ниже 50%, а у тех, кто принимал два или более активных препарата, она увеличилась до 94%.
В ходе исследования CALIBRATE II фазы 183 человека, ранее не получавших лечения, были случайным образом распределены для получения ежедневных пероральных инъекций ленакапавира или двухразовых инъекций ленакапавира в сочетании с ежедневными пероральными антиретровирусными препаратами или стандартной пероральной схемой (Biktarvy). Как сообщалось на прошлогодней конференции CROI и в недавнем выпуске журнала The Lancet по ВИЧ, у 85-90% людей, получавших инъекции ленакапавира в сочетании с тенофовиром алафенамидом или ингибитором интегразы биктегравиром, вирусная нагрузка не определялась в течение 54 недель.
Результаты этих двух исследований показывают, что ленакапавир потенциально может быть использован в качестве компонента схемы лечения длительного действия, но в настоящее время нет других препаратов, которые можно назначать с таким длительным интервалом. Утвержденная схема лечения с наибольшей продолжительностью – каботегравир для инъекций (Vocabria) и рилпивирин (Rekambys) от ViiV Healthcare – назначается один раз в месяц или раз в два месяца.
Исследование ленакапавира и ислатравира, экспериментального нуклеозидного ингибитора транслокации обратной транскриптазы длительного действия компании Merck, было приостановлено в декабре 2021 года из-за необъяснимых побочных эффектов, но исследование будет возобновлено с использованием более низкой дозы ислатравира.
Ленакапавир плюс bNAbs
Сочетание ленакапавира с антителами длительного действия, нейтрализующими широкий спектр действия (bNAbs) могут быть еще одним вариантом для обеспечения полноценного режима длительного действия. Эти специализированные антитела, первоначально полученные от людей с сильным естественным иммунным ответом на ВИЧ, связываются с теми частями вируса, которые практически не изменяются в процессе его эволюции. Ранние исследования показывают, что BNAB могут обладать потенциалом для профилактики ВИЧ и длительной ремиссии. Однако они подвержены резистентности, поэтому, вероятно, лучше всего работают в комбинированных схемах лечения.
Эрон и его коллеги оценили схему приема ленакапавира и двух bNAb, назначаемых каждые шесть месяцев. Теропавимаб (GS-5423) получен из bNAb, получившего название 3BNC117, который воздействует на сайт связывания CD4 на спайках ВИЧ, которые вирус использует для проникновения в клетки. Цинлирвимаб (GS-2872) получен из bNAb под названием 10-1074, который связывается с петлей V3 белка gp120 ВИЧ. Оба BNAB были модифицированы, чтобы продлить период их полувыведения и обеспечить возможность менее частого введения. По словам Эрона, более половины ВИЧ-инфицированных группы В обладают высокой чувствительностью к обоим антителам, а более 90% – к тому или иному из них в допустимых дозах.
В этом клиническом исследовании Ib фазы (NCT04811040) приняли участие 21 человек с ВИЧ, которые получали антиретровирусную терапию с подавлением вирусной активности в течение как минимум 18 месяцев, имели текущее количество CD4 выше 500 и никогда не имели количество CD4 ниже 350. Они прошли тестирование, чтобы убедиться, что их ВИЧ-инфекция чувствительна к обоим антителам. Из 124 человек, прошедших первоначальное обследование, только 55 соответствовали критериям восприимчивости. Из них 34 не были включены в исследование из-за временной приостановки приема ленакапавира в клинических условиях или по другим причинам.
Все участники, за исключением трех, были мужчинами, и большинство из них были белыми. Средний возраст участников составил 44 года, и они были инфицированы ВИЧ в течение 8,2 лет и получали антиретровирусную терапию в течение 2,6 лет.
В первый день исследования, после прекращения приема антиретровирусных препаратов, все участники получили пероральную нагрузочную дозу ленакапавира (повторную на второй день), две подкожные инъекции ленакапавира и внутривенную инфузию теропавимаба (30 мг/кг). Кроме того, они были случайным образом распределены для получения зинлирвимаба в дозе 10 мг/кг или 30 мг/кг. Десять человек в каждой группе получили все запланированные дозы и были включены в анализ.
Вирусную нагрузку измеряли каждые четыре недели. Первоначально предполагалось, что исследование продлится год, после чего участники возобновят свой прежний курс лечения антиретровирусными препаратами. Однако, когда ленакапавир стал недоступен из-за приостановки клинических исследований, исследование было приостановлено через 26 недель после приема всего одной дозы из трех препаратов, пояснил Эрон.
Уровень ленакапавира, теропавимаба и цинлирвимаба (при использовании любой из доз) оставался значительно выше терапевтического в течение 26 недель. На тот момент у 90% участников обеих групп сохранялась вирусная супрессия. По словам Эрона, один человек, получавший более высокую дозу цинлирвимаба, решил, что предпочитает таблетки, и вышел из исследования через 12 недель. У одного человека из группы, получавшей более низкую дозу, наблюдался вирусный отскок, который был подавлен после возобновления их базового режима. Показатели CD4 в обеих группах оставались стабильными.
Лечение было безопасным и в целом хорошо переносилось. Серьезных или угрожающих жизни побочных эффектов или клинически значимых лабораторных отклонений не наблюдалось, и никто не отказался от лечения из-за побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами были реакции в месте инъекции, такие как боль, покраснение, припухлость или узелки. Большинство из них были легкими или умеренно выраженными, хотя у одного человека развился целлюлит.
“Это исследование демонстрирует, что комбинация bNAbs теропавимаба и цинлирвимаба вместе с ленакапавиром может поддерживать вирусную супрессию в течение шести месяцев у отдельных людей с ВИЧ”, – заключили исследователи.
В этом году начнется вторая фаза клинических испытаний (NCT05729568), чтобы выяснить, можно ли поддерживать подавление вирусной активности при более длительном лечении многократными дозами два раза в год.
Выступая на пресс-конференции, Эрон сказал: “Мы перешли от просьбы пациентов просыпаться каждые четыре часа, чтобы принимать зидовудин [AZT], к комбинированному лечению, включающему от 15 до 20 таблеток в день, и теперь имеем возможность проводить терапию каждые шесть месяцев”.
Рекомендации
Eron J. и соавт. Ленакапавир в комбинации с bNAbs GS-5423 и GS-2872 вводится людям с ВИЧ каждые 6 месяцев. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, Сиэтл, тезисы 193, 2023 г.
