Доктор Габриэла Кромхаут на IAS 2023. Фото Роджера Пебоди.
Антиретровирусные препараты, принимаемые беременными женщинами для предотвращения передачи инфекции от матери ребенку, очень эффективны. Но как быть с меньшинством младенцев, которые все же заражаются ВИЧ?
Исследование, проведенное в Южной Африке и представленное сегодня на 12-й научной конференции Международного общества по борьбе со СПИДом (IAS 2023) в Брисбене, Австралия, показывает, что антиретровирусные препараты могут начать действовать в качестве средства лечения ВИЧ-инфицированных детей еще в утробе матери. В некоторых случаях результатом могут стать молодые люди, которые будут контролировать ситуацию после лечения: дети, у которых будет сохраняться неопределяемая вирусная нагрузка без проведения антиретровирусной терапии (АРТ).
Дети – многообещающие кандидаты на излечение от ВИЧ. Можно довольно точно определить дату, когда они заразились ВИЧ, и начать АРТ при рождении. Кроме того, их незрелая иммунная система содержит меньше клеток памяти CD4, которые образуют резервуар клеток, содержащих скрытый ВИЧ.
Исследование, представленное доктором Габриэлой Кромхаут (Gabriela Cromhout) из Университета Квазулу-Натал (KwaZulu-Natal), выявило признаки различий между полами, когда дело дошло до контроля после лечения. Среди 281 обследованной пары мать-ребенок было пять детей с устойчиво неопределяемой вирусной нагрузкой, не получавших АРТ. Все пятеро были мальчиками, хотя 60% детей в этом проспективном когортном исследовании были девочками.
За последнее десятилетие поступили сообщения о нескольких детях, которые после окончания лечения контролируют уровень вирусной нагрузки, способной поддерживать его на неопределяемом уровне в течение нескольких месяцев или лет без лечения, часто после короткого курса АРТ. В 2012 году в Миссисипи родился ребенок, девочка в течение двух лет не получала АРТ из-за неопределяемой вирусной нагрузки; южноафриканский мальчик, который с 2022 года не получал АРТ в течение 12 из своих 13 лет без определяемой вирусной нагрузки; и пара других случаев из Франции и Германии. Техас.
Предположив, что контроль за детьми после лечения может быть более распространенным явлением, чем мы думали, Кромхаут и его коллеги провели лонгитюдное когортное исследование, в котором приняли участие 281 пара матерей, чьи дети родились с ВИЧ. Наблюдение за детьми проводилось с самого рождения. Исследование началось в 2015 году и продолжается по сей день.
Доктор Кромхаут рассказал aidsmap: “Примерно две трети случаев передачи инфекции в нашем исследовании произошли от матерей, которые узнали о своем ВИЧ-инфицировании только во время беременности. В некоторых случаях они начинали АРТ на поздних сроках беременности, даже во время родов. У оставшейся трети до беременности был положительный результат теста, но из-за проблем с соблюдением режима, репликация вируса не была полностью подавлена на протяжении всей беременности.”
Все дети начинали АРТ при рождении, но большинство из них в той или иной степени получали ее раньше, когда их матери начинали ее: 92% детей получали АРТ от своих матерей до рождения путем переноса плаценты. До начала программ АРТ в Южной Африке в 2005 году средняя вирусная нагрузка у ВИЧ-инфицированных новорожденных составляла 155 000 человек. В настоящее время проведение АРТ беременными женщинами привело к тому, что средняя вирусная нагрузка при рождении составила 4600, при этом у 14% из них вирусная нагрузка не определялась непосредственно до начала проведения АРТ младенцам.
Кромхаут продолжил: “Я считаю, что это одно из первых исследований, в котором потенциально можно было бы изучить способ получения АРТ самим плодом и его влияние на контроль после лечения”.
Сначала матери и младенцы получали схемы лечения, основанные на применении лопинавира в сочетании с ритонавиром, а затем, с апреля 2020 года, долутегравира. Переход на долутегравир привел к заметному улучшению вирусной супрессии, особенно у мальчиков. Средняя вирусная нагрузка при рождении для лопинавира составила 6950, для долутегравира – 1700, а для мальчиков – менее 1000. Только у 10% младенцев исходная вирусная нагрузка при приеме лопинавира была ниже 20 (8% у девочек, 12% у мальчиков), а при приеме долутегравира – у 24% (16% у девочек, 33% у мальчиков).
Проводился мониторинг приверженности к антиретровирусным препаратам у матерей и, после рождения, у младенцев с помощью мониторинга уровня препарата. Тестируемые характеристики вируса включали чувствительность к природным противовирусным веществам, называемым инферферонами I типа, и способность вируса к репликации (способность размножаться в лабораторных клетках).
Через тридцать шесть месяцев после рождения 37% матерей и младенцев выбыли из исследования. Из оставшихся 63% более трети (36,5%; 23% от первоначальной группы) имели устойчиво выявляемую вирусную нагрузку. Но у оставшихся 63,5% (40% от первоначальной группы) вирус был подавлен, и почти у половины из них (47,5%, 19% от всей группы) вирусная нагрузка постоянно не определялась (ниже 20) без каких-либо ‘всплесков’. Вирусная нагрузка была связана исключительно с сохранением приверженности к лечению после родов, а не с вирусной нагрузкой при рождении.
У пяти младенцев, все они были мальчиками, вирусная нагрузка была ниже 20, несмотря на то, что они не принимали АРТ или принимали очень мало, самое большее в течение двух месяцев после рождения. До сих пор у них не выявлялась вирусная нагрузка после АРТ в период от 3 до 19 месяцев.
Ребенок, у которого вирусная нагрузка оставалась неопределяемой дольше всего, прекратил прием АРТ в возрасте 40 месяцев (3 года 4 месяца), а сейчас ему только что исполнилось пять. Остальные четверо возобновили АРТ, но трое сейчас включены в исследование по прерыванию аналитического лечения (ATI), где они будут отстранены от АРТ под тщательным наблюдением на заранее определенный период.
Мальчику, который не принимал АРТ, были проведены тесты на антитела к ВИЧ через 18, 24 и 37 месяцев после рождения с использованием метода Вестерн-блоттинга. Этот метод выявляет отдельные белки ВИЧ и является очень специфичным (мало ложноположительных результатов), но может потребоваться некоторое время для выявления сероконверсии ВИЧ (выработки антител), особенно у людей с низкой вирусной нагрузкой. В первых двух тестах у него был серонегативный результат по методу вестерн-блоттинга, но на 37-й неделе он дал положительный результат на антитела к пяти белкам ВИЧ, несмотря на неопределяемую вирусную нагрузку.
“Это может свидетельствовать о том, что через 37 месяцев произошла некоторая репликация вируса, но либо это был дефектный вирус, либо кратковременные вирусные вспышки возникали в те моменты, когда образцы крови не брались”, – прокомментировал доктор Кромхаут.
Существовали явные различия в типах вирусов, которыми заражались девочки и мальчики. ВИЧ-инфекция у девочек, как правило, устойчива или, по крайней мере, менее чувствительна к интерферонам 1-го типа, а это означает, что врожденная иммунная защита не будет так хорошо работать против них (и, возможно, вообще не сработает, когда они заразятся ВИЧ). С другой стороны, у них довольно низкая способность к размножению.
Вирусы ВИЧ у мальчиков, как правило, чувствительны к интерферонам 1-го типа, что означает, что иммунная защита будет хорошо работать против них. С другой стороны, они обладают высокой способностью к размножению, возможно, потому, что только эти вирусы могут преодолеть сильный врожденный иммунный ответ мальчиков. Однако у мальчиков, у которых сохранялась неопределяемость вируса без АРТ, у двоих были вирусы с очень низкой способностью к репликации, а у двух других – ниже среднего (пятый не тестировался).
“Причина, по которой мы считаем наше исследование важным, – сказал доктор Кромхаут в интервью aidsmap, – заключается прежде всего в том, что сообщения о контроле после лечения у детей были единичными; здесь мы приводим пять из них.
“Их вирусы имеют сходные характеристики в отношении реакции на интерферон и способности к репликации, и гипотеза заключается в том, что эти вирусные характеристики, должно быть, были обусловлены половыми различиями в иммунном ответе в самом раннем возрасте.
“Девочки в утробе матери естественным образом вырабатывают больше интерферона 1-го типа, чем мальчики, поэтому у них больше активированных CD4-Т-клеток, которые могут стать мишенями для ВИЧ. А поскольку мальчики вырабатывают меньше интерферона-1, нет возможности отбирать вирусы, устойчивые к интерферону, поэтому они получают вирусы, чувствительные к интерферону. И если они чувствительны к интерферону, то выживают только те, у кого высокая способность к размножению. У некоторых мальчиков эти чувствительные вирусы не выживают, что согласуется с тем, что мы наблюдаем у наших ”контролеров после лечения”.”
Если реакция на интерферон 1-го типа влияет на тип вирусов, которыми заражаются мальчики, то методы лечения, которые еще больше усиливают эту реакцию, могут еще больше сузить спектр вирусов, которые могут передаваться, и оказать профилактический эффект, по крайней мере, у детей.
Рекомендации
Кромхаут Г. и др. Устойчивая вирусемия при отсутствии антиретровирусной терапии у детей мужского пола после внутриутробной вертикальной передачи ВИЧ. 12-я научная конференция IAS по ВИЧ, Брисбен, аннотация OALBX0104, 2023.
Ознакомиться с тезисами докладов можно на веб-сайте конференции.
