Детский фонд Элизабет Глейзер по борьбе со СПИДом/Министерство здравоохранения и социального развития Великобритании. Лицензия Creative Commons. Изображение приведено исключительно в качестве иллюстрации.
Как показало длительное наблюдение за исследованием лечения ВИЧ-инфекции у детей в возрасте до трех лет, дети с ВИЧ, получавшие невирапин в возрасте до трех лет, имели значительно более низкие результаты нейропсихологических тестов в возрасте от пяти до одиннадцати лет по сравнению с детьми, получавшими лечение на основе ингибиторов протеазы.
Результаты исследования IMPAACT P1104s, опубликованные в журнале Frontiers in Pediatrics, показали, что дети с низким весом при рождении, запущенной стадией ВИЧ–инфекции, тяжелыми заболеваниями в анамнезе или высокой вирусной нагрузкой также имели более низкие баллы по некоторым нейропсихологическим тестам, но отрицательный эффект лечения невирапином был отмечен почти во всех тестах.
Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы невирапин широко использовался в конце 1990-х и 2000-х годах, прежде чем был заменен более эффективными препаратами, такими как эфавиренц и ингибитор интегразы долутегравир. После того как в 2003 году появились доступные по цене дженерики, они широко использовались в странах с низким и средним уровнем дохода и до 2013 года были предпочтительным вариантом антиретровирусной терапии первой линии у детей.
Исследователи говорят, что влияние разницы в нейропсихологических показателях “указывает на умеренный или значительный эффект” с точки зрения различий в нейрокогнитивных функциях у детей школьного возраста. Они говорят, что масштабы применения невирапина в прошлом детьми из малообеспеченных семей должны привести к дальнейшим исследованиям результатов в области развития и образования у детей, получавших препарат, а также к изучению того, как улучшить когнитивные функции, такие как рабочая память и навыки решения проблем у детей с ВИЧ, получавших препарат..
В исследовании приняли участие дети, которые участвовали в программе IMPAACT P1060, рандомизированном сравнении антиретровирусной терапии лопинавиром/ритонавиром или невирапином в сочетании с ламивудином и зидовудином у ранее не получавших лечения детей с ВИЧ в возрасте от 6 месяцев до 3 лет. Исследование показало, что лопинавир/ритонавир превосходит невирапин по эффективности независимо от того, получали ли дети однократную дозу невирапина для предотвращения вертикальной передачи инфекции во время рождения.
После объявления результатов исследования в 2009 и 2010 годах Всемирная организация здравоохранения рекомендовала детям в возрасте до 3 лет получать лопинавир/ритонавир в качестве терапии первой линии в 2013 году. Однако скорость принятия новых рекомендаций была разной.
Дети, включенные в исследование IMPAACT P1060, продолжали получать последующее наблюдение, а участники из Южной Африки, Зимбабве, Малави и Уганды имели возможность записаться на исследование P1104s, в рамках которого дети в возрасте от 5 до 11 лет проходили нейропсихологическое обследование при поступлении на исследование и через 48 и 96 недель после поступления на исследование.
В исследовании использовался набор тестов на когнитивные способности, которые были апробированы в ходе предыдущих исследований детей с ВИЧ в Африке. Тесты оценивали четыре области когнитивных способностей: способность обрабатывать последовательности чисел или стимулов и запоминать шаблоны и последовательности действий (последовательная обработка); решение проблем (одновременная обработка); обучение; планирование и логическое мышление. Тесты также измеряли внимание, импульсивность и двигательную активность. Родителям или опекунам также был задан ряд вопросов о поведенческих и когнитивных способностях их ребенка, чтобы измерить исполнительную функцию.
В исследовании приняли участие 246 детей со средним возрастом 14,9 месяцев на момент начала лечения; у 63% из них была выявлена III или IV клиническая стадия ВИЧ-инфекции (что указывает на прогрессирующее или тяжелое течение заболевания), а средняя пиковая вирусная нагрузка составила 750 000 копий/мл.
На момент включения в нейропсихологическое исследование P1104s дети получали антиретровирусную терапию в среднем в течение 4,6 лет, и 67% из них принимали лопинавир/ритонавир, 29% – невирапин и 3% – эфавиренз.
Низкие нейропсихологические показатели были связаны со следующими факторами на исходном этапе или в течение периода исследования:
- Любое лечение невирапином (по всем показателям, кроме исполнительных функций)
- Низкий вес при рождении (только по невербальным показателям)
- Преждевременные роды (только по показателям двигательной активности)
- Наличие в анамнезе по крайней мере одного серьезного заболевания (только по показателям исполнительных функций)
- Пиковая вирусная нагрузка превышает 100 000 копий/мл (только по показателям двигательной активности)
- 4-я клиническая стадия ВИЧ-инфекции ВОЗ (более низкие показатели мыслительной деятельности и невербальных показателей)
В течение периода наблюдения в исследовании IMPAACT P1104s, в котором дети обследовались при поступлении в исследование и на 48-й и 96-й неделях, у участников, принимавших лопинавир/ритонавир или невирапин, наблюдалось улучшение большинства показателей с течением времени, но у детей, принимавших лопинавир/ритонавир, наблюдалось большее улучшение.
Исследователи отмечают, что, поскольку невирапин достигает высоких уровней в спинномозговой жидкости, препарат подавляет ВИЧ в головном мозге, поэтому различия в эффективности вряд ли являются следствием неконтролируемой репликации ВИЧ в головном мозге.
Вместо этого они предполагают, что наблюдаемый дефицит может быть результатом неустановленной нейротоксичности невирапина или следствием более частых неудач в лечении, приводящих к ухудшению клинических исходов в группе, принимавшей невирапин. Они предполагают, что “жребий уже был брошен” в пользу ухудшения показателей развития нервной системы к тому времени, когда дети достигнут школьного возраста, и что раннее лечение невирапином привело к ухудшению когнитивного развития детей. Но они также отмечают, что по современным стандартам у детей, участвовавших в этом исследовании, был диагностирован ВИЧ, и они поздно начали лечение, и они подчеркивают важность ранней диагностики и лечения для развития всех детей с ВИЧ.
Исследователи исследования утверждают, что для оценки масштабов проблемы у детей с ВИЧ следует рассмотреть возможность проведения более широкого нейрокогнитивного скрининга детей, получавших невирапин, а также исследования возможностей проведения тренингов по когнитивной реабилитации для детей.
Рекомендации
Фэрли Ф. и др. Выбор антиретровирусных препаратов и тяжелое течение заболевания предсказывают нейропсихологические исходы у ВИЧ-инфицированных детей из Африки. “Рубежи педиатрии”, опубликовано онлайн 3 августа 2022 г.
DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2022.899002
Полное изображение предоставлено группой психосоциальной поддержки в Зимбабве (в рамках программы по профилактике передачи инфекции от матери ребенку). Изображение предоставлено Педиатрическим фондом Элизабет Глейзер по борьбе со СПИДом/Министерством здравоохранения и социального развития Великобритании. Доступно по адресу www.flickr.com/photos/dfid/5181910358/ по лицензии Creative Commons CC BY-NC-ND 2.0.
