Belova59/Pixabay
Исследование, проведенное в США с участием 6451 человека с ВИЧ, которые перешли с антиретровирусных препаратов, содержащих старую форму тенофовира, тенофовир дизопроксилфумарат (TDF), на препараты, содержащие более новую форму, тенофовир алафенамид (TAF), показало повышение уровня холестерина и триглицеридов – липидов крови (жиров), которые повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. сердечно-сосудистые заболевания.
Риск был снижен из-за того, что уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП, также известных как “хороший” холестерин), которые защищают от сердечных заболеваний, также повысился. Тем не менее, наблюдалось небольшое, но значительное повышение десятилетнего риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, перешедших с TDF на TAF.
Доля пациентов, у которых была диагностирована дислипидемия или тяжелая степень дислипидемии (потенциально опасных уровней липидов в крови), в случае общего холестерина увеличилась с 5,1% до 9,5%, а доля пациентов, у которых вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в течение следующих десяти лет превышала 7,5%. от 29% до 31%.
Хотя это увеличение на 2%, возможно, не является клинически значимым, и доля пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, которым назначались статины для снижения уровня холестерина, увеличилась на 10% после перехода на TAF, 59% пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний не получали статины (статины не влияют на уровень холестерина в крови). триглицериды).
Эти результаты аналогичны некоторым ранее опубликованным исследованиям, таким как исследование, проведенное в Ирландии в 2020 году, и исследование, проведенное в США в 2019 году в ходе которого средний показатель сердечно-сосудистого риска увеличился на 13% после перехода с TDF на TAF. Но в этих исследованиях приняли участие только 164 и 110 пациентов соответственно. Размер когорты в этом исследовании придает вес полученным результатам.
Фон
TAF был разработан для того, чтобы избежать высокого уровня тенофовира в крови, который приводит к снижению функции почек и минеральной плотности костной ткани у многих людей, принимающих его.
Исследования выявили повышенный риск заболеваний почек у некоторых людей, принимающих TDF, но минимальный риск у молодых людей, в том числе в другом исследовании OPERA, которое было проанализировано для нового исследования. Они также обнаружили низкий уровень побочных эффектов у людей, принимающих TDF для подготовки вероятно, потому, что они в среднем моложе людей, находящихся на лечении. Но TAF полезен людям, у которых уже снижена функция почек, особенно пожилым людям (функция почек естественным образом снижается с возрастом), и одно исследование показало, что переход на TAF улучшает минеральную плотность костной ткани у людей старше 60 лет.
Одно исследование выявило более низкую частоту побочных эффектов, связанных с почками и костями, у людей, принимавших TAF, только в том случае, если они также принимали кобицистат или ритонавир в качестве вспомогательных препаратов используется для повышения уровня ингибиторов протеазы или ингибитора интегразы элвитегравира. Другие исследователи обнаружили, что переход на другие препараты действительно улучшает показатели функции почек и минеральной плотности костной ткани, но клиническая разница между этими двумя препаратами относительно невелика.
Однако со временем исследования также показали, что переход с TDF на TAF имеет некоторые негативные последствия. Наряду с ранее упомянутыми исследованиями, подтверждающими повышение уровня липидов, в некоторых исследованиях было обнаружено значительное увеличение веса у пациентов, переходящих на TAF. Первым исследованием, задокументировавшим это, было исследование ADVANCE, в котором сравнивалась прибавка в весе при трех различных схемах лечения у людей, начинавших лечение. У пациентов, принимавших как TAF, так и долутегравир, прибавка в весе была примерно в два раза выше, чем у пациентов, принимавших TDF и долутегравир. У женщин это увеличение имело клиническое значение: 51% женщин, перешедших на долутегравир и ТАФ, прибавили в весе на 10% и более.
Исследование, проведенное в Ирландии в 2020 году, показало, что TAF независимо друг от друга приводит к увеличению веса, а затем четыре отдельных исследования, проведенных в 2021 году, подтвердили этот вывод, причем одно из них приписало TAF среднее увеличение индекса массы тела (ИМТ) на 30%. Проведенный в 2020 году анализ людей, перешедших с TDF на TAF в когорте OPERA, выявил быстрое увеличение веса, независимо от того, принимали ли люди ингибитор интегразы или нет.
Еще предстоит ответить на один вопрос: связано ли увеличение веса и повышение уровня липидов с активными свойствами TAF, или же TDF снижает липиды и увеличение веса, причем это преимущество теряется при прекращении приема препарата. Один мета-анализ показал, что это возможно, но это трудно отделить от снижения веса из-за побочных эффектов TDF (он может вызывать тошноту и желудочно-кишечные расстройства, особенно в первый месяц) или от увеличения веса, которое часто наблюдается у людей, которые поправляются.
Какой бы ни была причина, одно недавнее исследование показало, что многие пользователи PrEP переходят с TDF на TAF без необходимости, а некоторые могут быть вредными.
Настоящее исследование
Доктор Лоуренс Брюне и коллеги из частной научно-исследовательской компании Epividian отобраны пациенты из группы обсервационных фармакоэпидемиологических исследований и анализа (OPERA), которая в общей сложности включает 93 170 человек с ВИЧ, посещающих 84 клиники в 18 штатах США.
Для этого исследования были отобраны пациенты, перешедшие с TDF на TAF в период с ноября 2015 по март 2018 года. У них должны были быть измерены уровни липидов не более чем за шесть месяцев до перехода и в любое время после этого (среднее время после перехода составило 3,9 месяца). Люди, принимавшие TDF или TAF для подготовки, не были включены.
Из 6451 включенного в исследование человека 16% составляли женщины, 33% – чернокожие и 37% – испаноязычные. В начале исследования их средний возраст составлял 48 лет, а среднее количество CD4-клеток – 645; у 18% вирус не подавлялся. Они находились на TDF в среднем два года и пять месяцев.
Результаты
После переключения повысился уровень всех липидов. Общий уровень холестерина вырос с 4,5 до 4,76 миллимолей на литр (ммоль/л); ЛПНП (липопротеины низкой плотности, “плохой” холестерин) – с 2,51 до 2,69; ЛПВП – с 1,16 до 1,19; триглицериды – с 1,43 до 1,57. Относительное увеличение составило 5,8%, 7,2%, 2,7% и 9,8% для четырех классов липидов.
Это увеличение выражено в европейских единицах измерения. В оригинальной статье использовались американские единицы измерения – миллиграммы на децилитр (мг/дл), которые также дают разное процентное увеличение на 7,9%, 11,1%, 7,1% и 24% соответственно. Однако это никак не повлияло на долю участников, которые были классифицированы как имеющие нормальный уровень липидов, граничащий с отклонением от нормы, ненормальный или сильно отклоненный уровень липидов в крови.
Усредненные по когорте уровни общего холестерина и триглицеридов были классифицированы как нормальные и оставались таковыми после переключения; уровни ЛПВП были классифицированы как граничащие с отклонением от нормы и оставались таковыми; но средние уровни ЛПНП, которые были в норме до переключения, были классифицированы как граничащие с отклонением от нормы после переключения.
Доля участников, у которых диагностирована дислипидемия или тяжелая степень дислипидемии, вероятно, более важна для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний.
- Что касается общего холестерина, доля людей в этих категориях увеличилась с 5% до 9,5%;
- Для уровня ЛПНП – с 15,5% до 22%;
- Уровень триглицеридов снизился с 21% до 27%.
- Что еще более обнадеживает, доля людей с аномально низким уровнем ЛПВП снизилась с 35% до 30%, что оказало некоторое сдерживающее влияние на риск сердечного приступа.
В относительном выражении, хотя лишь у нескольких процентов группы была диагностирована тяжелая дислипидемия, доля лиц, у которых она наблюдалась, более чем удвоилась по общему холестерину – с 0,7% до 1,9%, и почти удвоилась по уровню ЛПНП – с 3,4% до 6,5%.
Исследователи провели отдельный анализ для 4328 человек, которые перешли только с TDF на TAF и не меняли другие препараты. В результате было обнаружено аналогичное, но несколько большее увеличение уровня липидов в крови и доли людей с дислипидемией и тяжелой степенью дислипидемии.
Видимого эффекта от усиливающих препаратов не наблюдалось
Поскольку вспомогательные препараты кобицистат или ритонавир могут влиять на побочные эффекты TDF и TAF, исследователи также классифицировали участников по тому, принимали ли они вспомогательные препараты или нет. Пятьдесят один процент участников принимали вспомогательные препараты до перехода и 62% после.
“Исследование не может сказать, связано ли повышение уровня липидов с повышением TAF или снижением TDF”.
Повторное применение было в значительной степени обусловлено тем фактом, что элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/TDF (Stribild) или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/TAF (Genvoya) были самыми популярными комбинированными препаратами. До перехода на TDF/TAF 27% пациентов принимали препарат, содержащий элвитегравир и кобицистат, а после перехода – 42,5%. Напротив, использование усиленных ингибиторов протеазы (в основном дарунавира) снизилось с 24% до 19%.
Доля пациентов с дислипидемией или тяжелой формой дислипидемии увеличилась у тех, кто получал усиленную терапию до и после перехода, у пациентов, которым не назначали усиленную терапию ни до, ни после, и у тех, кто не принимал усиленную терапию до, но принимал ее после.
Напротив, у довольно небольшого числа пациентов (165), которые принимали усиленные схемы лечения до перехода, но не после (в основном пациенты переходили на долутегравир), доля пациентов с дислипидемией или тяжелой формой дислипидемии не изменилась. Это единственное доказательство какого-либо отдельного влияния вспомогательных препаратов.
Риск сердечно-сосудистых заболеваний, статины и выводы
Доля тех, кто попал в категорию лиц с риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), превышающим 7,5%, в течение следующих десяти лет увеличилась лишь незначительно – с 29% до 31%. Из них 31% принимали статины для контроля уровня холестерина до перехода и 41% после, что означает, что 59%, чей уровень можно было контролировать с помощью статинов, не принимали их.
Однако, кроме того, 12% пациентов с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний принимали статины до перехода и 16% – после, что свидетельствует о некотором несоответствии назначения статинов, а также об отсутствии надлежащих назначений.
Исследователи признают, что клинический риск перехода с TDF на TAF может быть небольшим и может быть оценен только в ходе более длительного исследования, посвященного изучению частоты сердечно-сосудистых заболеваний. Они также отмечают, что их исследование не может определить, связано ли повышение уровня липидов с повышением TAF или снижением TDF. Это могло быть решено только путем проведения более масштабного исследования с участием группы пациентов, которые перешли с схем лечения, не содержащих тенофовир, на схемы, содержащие TAF, и с схем, содержащих TDF, на схемы, не содержащие тенофовир.
Однако это исследование подтверждает фактические данные о том, что, по крайней мере, у небольшой части пациентов переход с TDF на TAF может быть небезопасным, особенно если функция почек и минеральный статус костной ткани не оправдывают этого.
Рекомендации
Брюне Л. и др. Переход с тенофовира дизопроксилфумарата на тенофовир алафенамид у людей, живущих с ВИЧ: изменения липидного обмена и недостаточное использование статинов. Клиническое исследование препарата, сентябрь 2021 г. (открытый доступ).
