Группа исследователей впервые использовала инфузии антител для длительного подавления вирусной нагрузки ВИЧ без применения антиретровирусной терапии (АРТ) у большинства пациентов, получавших их.
В ходе небольшого исследования девять из одиннадцати человек с ВИЧ, получивших три инъекции двух так называемых широко нейтрализующих антител (bNAb), смогли прекратить прием АРТ в среднем на пять месяцев. Двое из этих пациентов все еще не получали АРТ, и в конце исследования, более чем через семь месяцев после последней инфузии антител, вирус по-прежнему не выявлялся (у одного было несколько “вспышек”).
У остальных семи пациентов вирусная нагрузка оставалась неопределяемой в течение периода от 10 до 21 недели (в среднем 14), и они не получали АРТ в среднем в течение 16 недель.
Однако у двух пациентов вирусная нагрузка быстро восстановилась после последней инфузии антител, и они почти сразу возобновили АРТ. Оказалось, что у обоих ранее имелась резистентность к одному из двух использованных антител, и что это не было обнаружено при первоначальном скрининге для участия в исследовании.
Во втором исследовании те же антитела были введены семи людям, которые не проходили лечение от ВИЧ. Четверо из семи пациентов ответили, двое – всего на одну дозу антител. Их вирусная нагрузка снизилась в среднем на 2,2 логарифма (примерно в 200 раз) в течение примерно трех месяцев. Этого было недостаточно, чтобы добиться стойкой вирусной необнаруживаемости у трех из четырех пациентов, но у человека, который начал исследование с самой низкой вирусной нагрузкой (менее 1000 копий/мл), вирусная нагрузка не превышала 20 копий/мл в течение более восьми недель.
Эти исследования являются наиболее успешными в серии исследований с использованием bNAb в качестве потенциальных антиретровирусных препаратов. Два антитела, выбранные для этих исследований, действовали как ингибиторы проникновения, присоединяясь к различным частям белка gp120, который ВИЧ использует для прикрепления к клеткам, и блокируя их.
Такие антитела естественным образом вырабатываются у некоторых людей с хронической ВИЧ-инфекцией, но ВИЧ легко вырабатывает устойчивость к ним по отдельности, и исследования с использованием отдельных антител не дали результата. Несмотря на многообещающие исследования на обезьянах, ранее двойные комбинации не работали на людях. Два исследованных антитела, названные 3BNC117 и 10-1074, были отобраны за их превосходные показатели резистентности и стойкости в организме.
Результатом является первая демонстрация того, что терапия двойными антителами может быть эффективной в качестве одной из форм АРТ.
У использования bNAbs есть несколько возможных преимуществ. Одно из них заключается в том, что разовой дозы хватает на длительное время. После трех доз период полувыведения (время, необходимое для снижения уровня в крови на 50%) 3BNC117 и 10-1074 у людей, уже получавших АРТ, составил 23,2 и 17,6 дней соответственно – поскольку эффективная концентрация на самом деле меньше половины максимальной концентрации, это говорит о том, что одной дозы было бы достаточно. этого хватит на несколько месяцев. У людей, не получавших АРТ, и у тех, у кого выявлялась вирусная нагрузка, период полувыведения составлял 12,7 и 12,3 дня соответственно. Это меньше, вероятно, потому, что вокруг больше вирусных частиц, которые ‘впитывают’ антитела.
Другим возможным преимуществом является то, что в некоторых случаях bNAb могут действовать как терапевтическая вакцина. У двух человек, участвовавших в первом исследовании, вирусная активность все еще была подавлена через семь месяцев после приема последней дозы, то есть еще долгое время после того, как в их крови исчезли эффективные уровни антител. Это повышает вероятность того, что в этих случаях инфузии антител не просто действовали пассивно, как длительная АРТ, но и активно стимулировали системный анти-ВИЧ-ответ. Или, возможно, эти два человека просто принадлежат к счастливому меньшинству, которое в любом случае способно подавлять ВИЧ в течение длительного периода времени без АРТ. Пока не установлено, наблюдались ли у этих двух или у кого-либо еще иммунные реакции, усиленные антителами.
Из проведенных исследований ясно, что мы находимся в начале процесса поиска комбинаций bNAb, которые являются достаточно мощными и широкого спектра действия, чтобы их можно было практически использовать в качестве лекарств. Причиной неудачи двойной комбинации в этих двух исследованиях у некоторых людей был старый враг, из-за которого в 1990–х годах двойная комбинация АРТ оказалась неэффективной, – лекарственная устойчивость ВИЧ.
Подробное описание этого исследования показывает, что устойчивость к этим двум антителам была настолько распространена, что в клинических условиях они принесли бы ограниченную пользу.
В первом исследовании из 108 человек, у которых уже не было обнаружено признаков АРТ, прошедших скрининг на пригодность, у 54% был выявлен ВИЧ с мутациями устойчивости к одному или обоим используемым антителам. Кроме того, у четырех из 15 человек, отобранных для участия в исследовании, вирусная нагрузка превысила 20 копий/мл в первый день, когда они получили антитела, и они были исключены из окончательного анализа. У этих четверых также была выявлена ранее существовавшая резистентность к одному или обоим антителам. Это говорит о том, что до двух третей людей с ВИЧ могут иметь уже существующую резистентность к этим двум антителам.
В ходе исследования семи человек, не получавших АРТ, у одного человека, у которого вообще не было реакции на антитела, была обнаружена резистентность ВИЧ к обоим антителам, а у двух человек, которые реагировали только в течение двух-трех недель, была небольшая ранее существовавшая резистентность.
Эти мутации устойчивости усилились в ходе исследования, и устойчивость к антителам также возникла в ходе лечения в рамках исследования on-ART. У всех семи человек, участвовавших в этом исследовании, которые смогли отказаться от АРТ в течение нескольких месяцев, но в конечном итоге были вынуждены возобновить ее, развилась некоторая степень резистентности к одному из двух антител. Это было связано с тем, что уровни 3BNC117 снижались быстрее, чем у 10-1074, поэтому какое–то время люди эффективно получали монотерапию 10-1074, к которой у них развилась резистентность.
Таким образом, эти исследования следует рассматривать как подтверждение концепции: bNAb, безусловно, могут действовать как антиретровирусные препараты длительного действия при использовании в комбинации, но не по отдельности, как с другими АРВ-препаратами. Но нам могут понадобиться другие BNAB, к которым ВИЧ труднее развить устойчивость, и, как и в случае с антиретровирусными препаратами, для их эффективности может потребоваться введение в комбинации из трех или более препаратов.
Рекомендации
Мендоса П. и др. Комбинированная терапия антителами к ВИЧ-1 поддерживает вирусную супрессию. Nature 561:479-484. Сентябрь 2018 г.
Бар-Он и соавт. Безопасность и противовирусная активность комбинации широко нейтрализующих антитела к ВИЧ-1 у людей с виремией. Nature Medicine, epub, готовится к печати. doi: 10.1038/s41591-018-0186-4. Сентябрь 2018 года.
