Профессор Ивонн Брайсон (в центре) на выставке CROI 2022.
Согласно вчерашней презентации на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2022), у женщины из Нью-Йорка ВИЧ не выявляется через 14 месяцев после прекращения антиретровирусной терапии после трансплантации стволовых клеток, устойчивых к ВИЧ.
Женщина, получившая трансплантацию стволовых клеток для лечения лейкемии, чувствует себя хорошо, и ее рак, и ВИЧ находятся в стадии ремиссии. Хотя еще слишком рано с уверенностью заявлять, что она излечилась от ВИЧ, эксперты надеются, что “нью-йоркская пациентка” присоединится к “берлинской пациентке” и “лондонской пациентке” в качестве третьего человека, который избавится от ВИЧ в долгосрочной перспективе после трансплантации стволовых клеток. Однако они предупреждают, что это рискованная процедура, которая неприменима к большинству людей, живущих с вирусом.
“Этот третий случай излечения от ВИЧ после трансплантации костного мозга от донора, обладающего естественной устойчивостью к ВИЧ, и первый случай у женщины, живущей с ВИЧ, является очень интересным открытием”, – сказала профессор Шарон Левин, избранный президент Международного общества по борьбе со СПИДом. “Трансплантация костного мозга не является жизнеспособной крупномасштабной стратегией лечения ВИЧ, но она является доказательством того, что ВИЧ можно вылечить”.
Новый подход к трансплантации стволовых клеток
Пока что только два человека, по общему мнению, излечились от ВИЧ, хотя некоторые другие, с более коротким сроком наблюдения, могут в конечном итоге присоединиться к их числу.
Первый излечившийся человек, Тимоти Рэй Браун, ранее известный как берлинский пациент, получил две трансплантации стволовых клеток для лечения острого миелоидного лейкоза в 2006 году. У донора было две копии редкой генетической мутации, известной как CCR5-дельта-32, которая приводит к отсутствию корецепторов CCR5, которые используются большинством типов ВИЧ для проникновения в Т-клетки. Браун прошел курс интенсивной химиотерапии и лучевой терапии, чтобы уничтожить раковые иммунные клетки, что позволило донорским стволовым клеткам восстановить новую иммунную систему, устойчивую к ВИЧ. Но донорские иммунные клетки атаковали его собственные клетки, что привело к серьезному заболеванию “трансплантат против хозяина”.
Профессор Ивонн Брайсон рассказывает о случае ремиссии ВИЧ на конференции CROI 2022.
Как сообщалось на конференции CROI 2008, Браун прекратил антиретровирусную терапию во время своей первой трансплантации, но вирусная нагрузка не восстановилась. Исследователи тщательно исследовали его кровь, кишечник и другие ткани, не обнаружив никаких признаков наличия в его организме ВИЧ, способного к репликации. На момент своей смерти в сентябре 2020 года из-за рецидива лейкемии Браун был свободен от ВИЧ более 13 лет.
На выставке CROI 2019 исследователи рассказали о втором мужчине, Адаме Кастильехо, которого прозвали лондонским пациентом, который также добился длительной ремиссии после трансплантации стволовых клеток для лечения лимфомы Ходжкина. В мае 2016 года он также получил клетки от донора с двойной мутацией CCR5-дельта-32, но прошел менее агрессивную химиотерапию перед трансплантацией, смог продолжить антиретровирусную терапию и перенес более легкую реакцию “трансплантат против хозяина”. В сентябре 2017 года, не обнаружив признаков жизнеспособного ВИЧ, он прекратил антиретровирусную терапию. На данный момент он не инфицирован ВИЧ уже более четырех лет, а его лимфома все еще находится в стадии ремиссии.
Профессор Ивонн Брайсон из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе рассказала о новом случае на конференции и сопроводительном брифинге для прессы.
У женщины средних лет (в постменопаузе), участницы обсервационного исследования под названием IMPAACT P1107, в 2013 году был диагностирован ВИЧ, а в 2017 году – острый миелоидный лейкоз, и ей потребовалась трансплантация стволовых клеток. Исследование было разработано с использованием ранее отобранной пуповинной крови с двойной мутацией CCR5-дельта-32, которая присутствует только у 1% жителей Северной Европы и еще реже встречается в других популяциях. Поскольку женщина принадлежала к смешанной расе, шансы найти взрослого донора, который был бы генетически близок к ней и обладал двойной мутацией, были невелики, особенно с учетом того, что цветные люди недопредставлены в реестрах доноров костного мозга.
Брайсон объяснил, что пуповинная кровь более “щадящая” и не требует такого близкого генетического соответствия, как взрослые стволовые клетки, но объем накопленных клеток слишком мал для трансплантации взрослым, а клетки пуповины медленнее приживаются в организме. Вместо этого врачи Медицинского центра Weill Cornell Medical Center выполнили новую процедуру, известную как гапло-пуповинная трансплантация, которая объединила клетки пуповинной крови CCR5-дельта-32 с частично подобранными стволовыми клетками взрослого донора от одного из родственников женщины без мутации CCR5. Клетки взрослого донора обеспечивают достаточный объем и более быстрое приживление, укрепляя иммунную систему и давая клеткам пуповинной крови больше времени для приживления. Как и Тимоти Рэй Браун, перед трансплантацией женщина проходила интенсивную химиотерапию и лучевую терапию всего тела.
Трансплантация прошла успешно, и у женщины не развилась реакция “трансплантат против хозяина”, которая реже встречается при использовании пуповинной крови. В течение 100 дней у нее произошло полное приживление 100% иммунных клеток CCR5-дельта-32, полученных из клеток пуповинной крови. “По сути, у нее была новая иммунная система, устойчивая к ВИЧ”, – сказал Брайсон.
Лабораторные тесты показали, что новые клетки устойчивы к ВИЧ и, что удивительно, они даже невосприимчивы к штаммам ВИЧ, которые используют рецептор CXCR4, а не CCR5, для проникновения в клетки, что Брайсон не смог объяснить.
Женщина продолжала получать антиретровирусную терапию в течение трех лет после трансплантации. В течение этого времени у нее была неопределяемая вирусная нагрузка в плазме крови по данным высокочувствительных анализов, неопределяемая ДНК ВИЧ в иммунных клетках (что отражает латентный вирусный резервуар) и отсутствие признаков того, что ВИЧ способен к репликации. Как и ожидалось, после кондиционирующей терапии количество Т-лимфоцитов CD4 и CD8 у нее снизилось, но через год оно восстановилось и оставалось стабильным на уровне, близком к норме, в то время как иммунная активация, специфичная для ВИЧ, снизилась. Более того, через год после трансплантации у нее произошла серореактивация, то есть у нее стали отрицательными антитела к ВИЧ.
В этот момент она решила попробовать прервать антиретровирусное лечение под тщательным наблюдением. Четырнадцать месяцев спустя – через четыре с половиной года после трансплантации стволовых клеток – у нее не наблюдалось вирусного отскока, клеточный иммунитет, специфичный для ВИЧ, не поддается выявлению, антитела к ВИЧ по-прежнему отрицательные, и ее лейкемия остается в стадии ремиссии. Исследователям не удалось обнаружить латентный ВИЧ, способный к репликации, почти в 75 миллионах CD4-клеток.
Какие факторы необходимы для лечения стволовыми клетками?
Исследователи все еще пытаются выяснить, почему эти три очевидных способа излечения от ВИЧ после трансплантации стволовых клеток были успешными, в то время как другие попытки потерпели неудачу. Использование стволовых клеток от доноров с двойной мутацией CCR5-дельта-32, по-видимому, имеет решающее значение. На конференции CROI 2014 исследователи описали двух ВИЧ-инфицированных мужчин из Бостона, которым была проведена трансплантация стволовых клеток для лечения рака от доноров с нормальными стволовыми клетками “дикого типа”, у которых отсутствовала мутация. Несмотря на большие надежды, у одного мужчины вирусный отскок произошел через три месяца после прекращения приема антиретровирусных препаратов, а у другого – через восемь месяцев после прекращения лечения.
В отличие от Брауна и пациента из Нью-Йорка, эти мужчины не получали интенсивной кондиционирующей терапии и лучевой терапии, которые могли бы уничтожить существующие иммунные клетки, содержащие скрытый ВИЧ. Но Кастильехо этого не сделал, и, тем не менее, он остается без ВИЧ. Некоторые эксперты предполагают, что реакция “трансплантат против хозяина” может помочь контролировать ВИЧ, но женщина из Нью-Йорка с этим не сталкивалась. Таким образом, факторы, обеспечивающие успешное излечение от ВИЧ после трансплантации, остаются неясными.
Даже если эта тайна будет разгадана, трансплантация стволовых клеток слишком опасна для людей, которые не нуждаются в ней для лечения опасного для жизни рака, особенно если она включает в себя жесткую кондиционирующую терапию. После трансплантации, в ожидании приживления донорских клеток, пациенты становятся очень восприимчивыми к инфекциям, что вызывает еще большую озабоченность в эпоху COVID-19.
Более того, эта процедура является трудоемкой и дорогостоящей с медицинской точки зрения и не может быть масштабирована для лечения миллионов людей, живущих с ВИЧ во всем мире. Но новый случай дает еще одно доказательство того, что латентный резервуар ВИЧ может быть очищен в достаточной степени для достижения длительной ремиссии, и дает подсказки, которые могут привести к более широкому применению функционального лечения.
Рекомендации
Су Джей и другие (представляет Брайсон Й.). Ремиссия ВИЧ-1 после трансплантации гапло-пуповины CCR5≈32≈32 у женщины из США: РЕЗУЛЬТАТ P1107. Конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, тезисы докладов, 2022 г., 65 фунтов стерлингов.
Ознакомиться с тезисами можно на веб-сайте конференции.
Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Хсу Дж. и др. Ремиссия ВИЧ-1 и возможное излечение у женщины после трансплантации гапло-пуповинной крови. Cell, 186: P1115-1126.e8, март 2023 г.
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.030 Документация:
