Доктор Нурия Климент на конференции “СПИД-2022”.
Согласно отчету о случае, представленному в пятницу на 24-й Международной конференции по СПИДу (AIDS 2022) в Монреале, у женщины из Барселоны более 15 лет сохранялась неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ после прекращения антиретровирусной терапии. Ее ВИЧ не был полностью ликвидирован, поэтому ее нельзя считать излеченной в строгом смысле этого слова, но, судя по всему, у нее длительная ремиссия без антиретровирусных препаратов, которую иногда называют “функциональным лечением’.
Д-р Нурия Климент и д-р Хосе Альками рассказывают о женщине из Барселоны, которая более 15 лет боролась с ВИЧ, не получая лечения, на конференции AIDS 2022.
Хотя эта женщина является исключительным специалистом по посттерапевтическому лечению, и ее экспериментальный режим не подходит для широкого применения людьми, живущими с ВИЧ, во всем мире, ее случай может дать ключ к разгадке, который поможет исследователям разработать более широко применимые стратегии для достижения долгосрочной ремиссии.
“Представленный случай является исключительным не только потому, что очень мало людей с длительным контролем после лечения, но и из-за механизма борьбы с ВИЧ, который отличается от описанного в elite controllers и других случаях, задокументированных на сегодняшний день”, – говорит соавтор исследования доктор Джозеп Маллолас (Josep Mallolas) из Hospital Clinic.- говорится в пресс-релизе IDIBAPS из Барселонского университета.
Вирусный резервуар и иммунный ответ
Хотя антиретровирусная терапия (АРТ) может подавлять репликацию ВИЧ до тех пор, пока продолжается лечение, вирус интегрирует свою генетическую схему (известную как провирус) в ДНК клеток человека, создавая вирусный резервуар, недоступный для антиретровирусных препаратов и обычно невидимый для иммунной системы. Эти провирусы могут находиться в состоянии покоя в иммунных клетках неопределенное время, но они могут начать вырабатывать новый вирус, когда АРТ будет прекращена.
Горстка людей, которые, как считалось, действительно излечились от ВИЧ, получили трансплантацию стволовых клеток для лечения рака от доноров с редкой мутацией, известной как CCR5-дельта-32, которая блокирует проникновение ВИЧ в иммунные клетки. (На конференции “СПИД-2022” было сообщено о пятом подобном случае.) Но более многочисленная группа – хотя по–прежнему лишь небольшая часть людей, живущих с ВИЧ, – способна держать вирус под контролем либо с самого начала заражения, либо после прекращения АРТ (контролеры после лечения).
Новый случай, представленный доктором Нурией Климент из больничной клиники IDIBAPS, касается женщины, которую назвали пациенткой из Барселоны, у которой в возрасте 59 лет был диагностирован ВИЧ во время острой инфекции (V стадия Фибига). У людей с очень ранней стадией инфицирования вирусный резервуар меньше, что улучшает их шансы на функциональное излечение. На исходном этапе вирусная нагрузка составляла около 70 000, и у нее по-прежнему было высокое количество CD4-клеток (около 800).
Эта женщина участвовала в небольшом клиническом исследовании, в котором тестировались различные иммуномодулирующие препараты (NCT00979706). Сначала она в течение девяти месяцев получала стандартную антиретровирусную терапию, включавшую лопинавир/ритонавир, тенофовир дизопроксилфумарат и ламивудин, а также короткий курс циклоспорина А (иммунодепрессивного препарата).
В этот момент у нее был кратковременный плановый перерыв в лечении, во время которого она получала гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (вещество, стимулирующее выработку белых кровяных телец) и интерферон-альфа (цитокин, регулирующий врожденную или неспецифическую иммунную активность). Затем она возобновила АРТ плюс короткий курс интерлейкина-2 (цитокина, который активирует Т-клетки и естественные клетки-киллеры).
Восемь недель спустя, когда вирусная нагрузка была снижена, она сделала еще один перерыв в аналитическом лечении, но после прекращения приема антиретровирусных препаратов ее ВИЧ не восстановился, как ожидалось. По словам Климента, вирусная нагрузка на РНК ВИЧ в ее плазме крови не только оставалась неопределяемой, но и наблюдалось “выраженное и прогрессирующее” уменьшение вирусного резервуара, о чем свидетельствует снижение общего количества ДНК ВИЧ на 98% и интегрированной провирусной ДНК в клетках CD4 на 94%. Однако, используя анализ вирусного роста, исследователи смогли выделить небольшое количество вируса, способного к репликации.
Надеясь пролить больше света на необычную реакцию женщины, исследователи провели генетический анализ, который показал, что “у нее не было классических генетических факторов”, связанных с естественным контролем вируса, включая вариант HLA B*57 или мутацию CCR5-дельта-32, которая делает клетки CD4 устойчивыми к ВИЧ. И действительно, в ходе лабораторного анализа было обнаружено, что ее Т-клетки восприимчивы к проникновению ВИЧ. У нее также была тяжелая острая фаза инфекции, что не характерно для элитных контролеров.
У женщины не было дефектного вируса, который был обнаружен у некоторых людей, которые естественным образом борются с ВИЧ. Исследователи смогли выделить ее вирус и культивировать его в лаборатории, показав, что он может нормально размножаться.
Более внимательно изучив иммунные реакции женщины, исследователи обнаружили, что естественные клетки-киллеры (NK) и Т-клетки-киллеры CD8 играют ключевую роль в борьбе с ВИЧ. Культивирование CD4-Т-клеток как с NK-клетками, так и с CD8-Т-клетками приводило к ингибированию репликации вируса на 93%.
Более того, у женщины были более высокие уровни специфических типов NK-клеток (NKG2C+ NK-клеток памяти) и Т-клеток-киллеров (гамма-дельта CD8-Т-клеток), чем обычно наблюдается у людей, не получавших лечения, с типичным прогрессированием ВИЧ. По словам Климента, было доказано, что эти типы клеток обладают мощной цитотоксической активностью против ВИЧ-инфицированных CD4-Т-клеток.
Хотя Климент не представила подробных результатов лечения остальных 19 человек, участвовавших в испытании, она сообщила журналистам на брифинге для СМИ в рамках программы “СПИД-2022”, что эта женщина “была единственной, кто смог контролировать [ВИЧ] в течение длительного времени”. Следует отметить, что этот исключительный специалист по контролю, как сообщается, была единственной женщиной в группе. исследование и другие исследования показывают, что женщины могут иметь преимущество перед мужчинами, когда дело доходит до борьбы с ВИЧ без АРТ.
Теперь вопрос заключается в том, смогут ли исследователи использовать информацию, полученную в ходе этого случая и исследований других выдающихся специалистов, для разработки стратегий лечения, которые позволили бы миллионам обычных людей с прогрессирующим ВИЧ держать свой вирус под контролем в течение длительного времени без постоянной антиретровирусной терапии.
Обсуждая этот случай с другими сторонниками лечения ВИЧ, автор aidsmap Гас Кэрнс отметил, что такие случаи длительной ремиссии привлекают меньше внимания, чем редкие случаи излечения после трансплантации стволовых клеток – рискованной процедуры, которая подходит только ВИЧ-положительным людям с опасным для жизни раком. В некоторых случаях это естественные регуляторы, как, например, в случае с пациенткой из Буэнос-Айреса, описанном в прошлом году, в то время как другим удается контролировать ВИЧ после АРТ и различных иммунотерапевтических процедур.
“В настоящее время у них, по-видимому, мало общего, и обычно они составляют N=1 из своей группы”, – написал Кэрнс. “Но у них должно быть что-то общее, и пациент из Барселоны указывает на некоторые возможности. Я бы хотел, чтобы больше глобального финансирования, информационно-пропагандистской работы и внимания средств массовой информации было направлено на тех, кто следит за лечением, чтобы мы могли выяснить, как сделать так, чтобы то, что с ними произошло, повторялось в большем масштабе”.
Рекомендации
Климент Н. и др. Исключительный контроль после лечения, связанный с активными NK- и Y-цитотоксическими Т-клетками. 24-я Международная конференция по СПИДу, Монреаль, аннотация OAA0205, 2022.
Ознакомьтесь с аннотацией на веб-сайте конференции.
Обновление: После презентации на конференции это исследование было опубликовано в рецензируемом журнале:
Climent N и др. Иммунологические и вирусологические данные у пациента с исключительным контролем состояния после лечения: отчет о клиническом случае. Журнал The Lancet по ВИЧ, 10: e42-e51, январь 2023 г.
